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头颈部癌的新兴生物标志物：Osteonectin、S100A9、

FGFR1等

前言

头颈癌（HNC）是一种基因复杂、治疗难度大的恶性癌症，主要危险

因素包括烟草、酒精和人乳头瘤病毒HPV。目前传统疗法对患者生存

率和生活质量无显著提高，迫切需要探索更有效、耐药性更好的靶向

治疗方法。现在靶向治疗研究侧重于识别有前途的生物标志物和开发

更有效的靶点药物。

01HNC肿瘤组织中的生物标志物

肿瘤标记物被定义为一种可测量的分子因素，表示肿瘤的存在，并在

宿主中定量。肿瘤标志物有助于检测癌前病变、预测肿瘤生长、侵袭

生物学和转移潜力。肿瘤抗原的分析可使用免疫组化、细胞遗传学、

荧光原位杂交、分子生物学等技术。

Volker对用于HNC研究的生物标志物进行了综述，结果发现有60项

通过免疫组化评估蛋白质生物标志物，旨在建立临床使用的预后生物

标志物。对其生物学功能进行分类，包含参与上皮-间质转化、细胞

迁移、侵袭和转移的多种基因，以及在干细胞生物学和抑制病毒中发

挥重要作用的基因，参与的生物过程包括炎症和免疫、细胞增殖和周

期控制、细胞存活、缺氧及其他。

目前已有多篇文章对头颈癌生物标记物进行综述，涉及的靶点有经典

的生物标志物，如EGFR、MMP2、ERCC1、CDKN2A和VEGF，还有多种

新兴生物标志物，如p53、cIAP1、CXCR4/CD184、FGFR1、KLK6、XIAP、

Osteonectin、S100A9、BCL-2、FGFR3、c-MET、CD44、Alpha-fetoprotein、

IL-8/CXCL8、PFN1、cyclinD1等。

02部分新兴靶点介绍

FGFR信号通路在细胞分化、增殖、凋亡、迁移、血管生成和伤口修

复中发挥作用。FGF与具有四个成员的跨膜酪氨酸激酶受体家族

（FGFR1-4）的成员结合，导致FGFR二聚化和下游信号通路的激活，

包括MAPK、PI3K/AKT/MTOR和STAT通路。FGFR抑制在HNSCC中已被

广泛研究，靶向FGFR是HNSCC中一种很有前途的治疗策略。

CyclinD1是一种细胞周期蛋白，通过与CDK形成复合物来调节关键

的G1至S相变。在在一项TCGA研究中，28%的HNSCC具有CCND1扩

增。通过CyclinD1、CDK6或CyclinD1/CDK6调节蛋白p16（CDKN2A）

的表达水平对高EGFR表达者进行分层，确定具有显著生存差异。综

合考虑phosho-T356Rb状态和EGFR表达可能是有用的预测性生物标

志物，进一步探索作为预测性生物标记物来选择用EGFR/HER2和或

CDK抑制剂治疗患者。

c-MET在癌症中过度表达与增强迁移、侵袭和血管生成相关。多项研

究已经证实MET-HGF信号通路是头颈癌的治疗靶点，但缺乏检测MET

及其配体HGF异常的适当检测方法。

研究发现IL-8是HNSCC患者的一个独立预后因素，与治疗无关。一

项随机研究调查了IL-8和HGF对TPZ疗效的预后和预测意义。研究

结果表明，无论治疗如何，IL-8都是一个独立的预后因素，并且治

疗组和HGF水平之间存在相互作用。IL-8水平升高与OS恶化有关。

03HNC生物标志物开发挑战

在精准治疗和生物标记物驱动的癌症治疗时代，探索可靠的生物标记

物数据并将其纳入HNC患者治疗非常重要。靶向治疗的响应取决于靶

点在肿瘤组织中的表达。但是，脱靶副作用可能导致治疗失败和严重

的不良反应。旁观者效应也可能导致治疗失败。

在癌症治疗领域，生物标记物在临床应用中至少有4个关键作用，如

辅助癌症的诊断、预后检测、帮助患者选择特定治疗以及决定药物的

剂量。在将生物标志物应用于常规实践以辅助临床决策之前，必须从

实验室到临床的开发过程中进行一系列严格的流程。

然而在生物标志物的开发过程中存在许多挑战。如必须确定合适的靶

点，设定一个相关的、可重复的生物标志物截止值来指导后续的临床

测量和验证也可能是一个困难障碍。样本量小、治疗方式不同、生物

标志物测定差异及不稳定性、统计方法等方法学差异，可能都会影响

生物标志物的开发。

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AbilitytoinhibitFGF-acidicdependentproliferationofBalb/c3T3mouse

fibroblasts.

Hu