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药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展

作者：许景峰

药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450（CYP-450）酶系，约40%～50%的药物降解需

要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。

CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶，广

泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1

占2.5%,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮

食进入体内,经CYP1A1代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。

1CYP1A1

CYP1A1占肝脏P450的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在

形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1

酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（1%）存在，在内源性雌激素的

4-羟化代谢中起重要的作用［3］。

1.1CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系CYP1A1基因多态

性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、m2（CYP1A1*2

C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。

1.1.1m1是MspI多态性（CYP1A1*2A），MspI多态有三种基因型:野生型纯合子

（wt/wt）、杂合型（wt/vt）和突变纯合型（vt/vt）型。经限制性内切酶MspI酶切后,可

明确MspI多态性类型。

1.1.2m2是Ile/Val多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7多态性。它也有三种基因

型:野生型（Ile/Ile型）,杂合型（Ile/Val型）及突变纯合型（Val/Val型）三种形式。

m2与m1位点突变高度关联。

1.1.3m3是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所

特有。

1.1.4m4（CYP1A1*4）是位于Ile/Val多态性位点上的碱基,导致CYP1A1酶蛋白

的苏氨酸（Thr）被天冬酰胺（Asp）替换的突变。

1.2参与烃类致癌物的代谢CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）

是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并

芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1再一

次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1基

因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我

国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变

型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高2.2倍。在食管癌病人中携

带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组，CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易

感性之一［4，5］。

1.3主要的诱导剂和抑制剂

1.3.1抑制剂目前已发现的CYP1A1的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特

定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、

玫瑰树碱也是CYP1A1的抑制剂［1，3］。

从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境

污染物如二氧（杂）己诱导的CYP1A1活性。

其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑

（强的抑制剂）。