抗高血压药物.pptVIP

发现-结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan。??先导化合物的发现01??先导化合物的优化02新药设计依普沙坦的设计思路01第一个上市的AngⅡ拮抗剂。–疗效与常用的ACE抑制剂相似。02具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。作用胃肠道吸收迅速，生物利用度为35％。01代谢物EXP－3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的10－14倍。02前药，综合性心血管效应。03代谢Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。–对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。体内t1/2＝5.7hr。代谢物也有活性。作用特点Losartan的构效关系01酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。02双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。03叔丁基模拟Ile，提供疏水性。04咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。05R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同。血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌血压升高血管紧张素转化酶（ACE）发现-替普罗肽–分离纯化出九肽替普罗肽（SQ20881）。1971年从巴西毒蛇的蛇毒。–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。–可抑制ACE。–替普罗肽口服无效。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。含硫基的ACE抑制剂卡托普利(Captopril)01替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)02羧肽酶A与底物的键合模型假想模型的描述羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。ACE与底物的键合模型假想模型的描述底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素Ⅰ的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。单击此处添加大标题内容发现临床试用SQ20881–有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物–只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大琥珀酰脯氨酸??启发Ondetti.??得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱二肽结构??合成系列衍生物，研究构效关系。??具有高抑制活性都是。–模拟C末端的二肽结构。??D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。巯基的作用01–该酶有Zn2+。–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。推断。02–对ACE的抑制活性又增大1000倍。巯基烷酰基脯氨酸。发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽。Captopril的结构剖析Captopril的合成血管紧张素原01血管紧张素Ⅰ02血管紧张素Ⅱ03血管收缩04醛固酮分泌05血压升高06缓激肽07缓激肽降解08血管扩张09间接引起血压升高10血管紧张素转化酶（ACE）11肾素12ACE对血压的调节作用01020304第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用血管收缩血管紧张素Ⅱ醛固酮分泌05血压升高药物作用不良反应??皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿??与结构中的巯基有关Captopril的构效关系Captopril与ACE相互作用(二羧基的ACE抑制剂)

苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸–巯基换成羧基–增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改善吸收，可进入中枢(减少极性)。前药–在体内水解，游离