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衰老相关分泌表型的生物学意义及其在肿瘤和老年病中的作用

机制

俞文华;毛泽斌

【期刊名称】《老年医学与保健》

【年(卷),期】2018(024)006

【总页数】5页(P576-580)

【作者】俞文华;毛泽斌

【作者单位】北京大学医学部生化与分子生物学系,北京100191;北京大学医学部

生化与分子生物学系,北京100191

【正文语种】中文

1细胞衰老的基本概念及其特点

正常二倍体细胞在体外连续培养在经历一段快速增殖期，经过一定次数的群体倍增

后，进入增殖活力下降期，最后停止有丝分裂，直到培养细胞衰老死亡。将这种正

常人体细胞在体外分裂潜能受限制的现象称为细胞衰老，或者更准确地说，细胞复

制性衰老(replicativesenescence)[1]，因为复制性衰老发生时的细胞群体倍增次

数取决于细胞供者的种属、年龄和遗体背景，所以对于体外细胞衰老过程的研究有

助于阐述体内衰老的基本过程。细胞在外界应急（stress）条件下（癌基因的活化、

H2O2以及射线照射等）也可发生早衰（prematuresenescence）现象[2-3]。

早衰与复制性衰老的区别在于复制性衰老伴有端区的缩短，而早衰没有端区缩短。

尽管衰老细胞具有稳定的非分裂状态，但它们在代谢方面仍很活跃。衰老的细胞向

胞外分泌数十种各类因子，包括多种细胞因子和趋化因子如IL-6、IL-8、IL-1、

IGFBP7等；生长因子如GRO、GM-CSF、VEGF等；蛋白酶如各种基质金属蛋白

酶MMPs等。衰老细胞的这种特性被称为衰老相关的分泌表型(senescence-

associatedsecretoryphenotype,SASP)[4-6]。因为SASP与各种衰老相关的病

理生理过程密切相关，对其组成和表达调控的研究成为目前衰老领域研究的热点

2SASP的生物学作用

2.1SASP对机体的有利作用目前发现SASP具有多种生物学作用。（1）SASP

具有抑制肿瘤的作用。研究发现SASP的某些关键因子如IL-6、IL-8和IGFBP-7

等能以自分泌正反馈环路的方式加强细胞衰老，降低癌基因如RAS、BRAF激活导

致的细胞转化风险[4-6]。同时SASP中的一些免疫调节因子如IL-1、MCP1和

CTACK等能激活免疫系统清除衰老的细胞，在预防肝脏肿瘤发生发展中起重要作

用[7]。（2）SASP具有组织修复作用。激活的衰老星型肝脏细胞分泌大量细胞因

子如IL-8、IL-11、IL-6以及天然杀手细胞（NK细胞）受体的配体分子如MICA

等，从而招募NK细胞至衰老的星型肝脏细胞处清除这些细胞，在防止肝纤维化中

起重要作用[8]。衰老的血管内皮细胞通过分泌血小板衍生的生长因子AA（PDGF-

AA）和血管内皮生长因子（VEGF）促进血管的损伤修复[9]。最近的研究表明在

小鼠体内表达细胞重编程因子OCT4、SOX2、KLF4和cMYC（OSKM）可同时

导致细胞衰老和细胞重编程，而衰老的细胞通过分泌IL-6又可促进细胞重编程。

同时也发现在一些病理条件下如肺损伤、肌肉损伤、皮肤损伤或生理条件下如机体

衰老等所导致的细胞衰老都能促进体内的细胞重编程，从而帮助组织修复[10-12]。

（3）SASP在胚胎发育中也起重要作用。哺乳动物胚胎发育过程中由TGF-诱导的

程序性细胞衰老产生的SASP招募巨噬细胞清除衰老的细胞，在胚胎的正常发育中

起重要作用[13-14]。

2.2SASP对机体的不利作用然而随着增龄免疫系统清除衰老细胞的能力逐渐降低，

衰老细胞在生物体内不断积累，SASP对机体的不利作用日益凸显出来。（1）

SASP诱导邻近部位正常细胞衰老。SASP能通过旁分泌的方式分泌TGF-家族配体、

CCL2及CCL20等炎症因子，改变衰老细胞周围的微环境，从而促进相邻部位其

他正常细胞的衰老，甚至可能通过血液循环影响远隔部位的细胞[15]。（2）

SASP在多种衰老相关的组织器官退行性变化和疾病中有重要作用。研究发现在发

生动脉粥样硬化的血管内皮处发现有大量衰老的泡沫状巨噬细胞聚集，所分泌的导

致动脉粥样化的因子如MCP1、VCAM1以及多种炎症因子如