型糖尿病病因学.ppt

**SlideII/3Type2diabetesdependsonacombinationoflowacuteinsulinresponse(secretion)andlowglucoseuptake(sensitivity).Six-yearcumulativeincidencehasbeenshowntobemuchgreaterwhenbothfactorsarepresentthanwhenonefactorortheotherexistsalone.572型糖尿病的发病机理从2型糖尿病研究中所得到的结论2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素2型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传(基因)成分 以及一个继发的可逆性的成分2型糖尿病的遗传成分家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中 ~38%在2型糖尿病患者的子女中 ~33%在年龄大于60岁的纯种Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大约为83%在混血儿中则大约为17%01环境主要基因02环境多基因03环境混和模式2型糖尿病遗传基础的可能模式胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关2葡萄糖毒性作用5缺少体育运动3脂肪毒性作用6吸烟1男性样肥胖(苹果样体形)4饱和脂肪酸的高摄入2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响?-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它宫内生长迟缓根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的分类胰岛素抵抗肥胖胰岛素缺陷2型糖尿病的寡/多基因亚组2型糖尿病胰岛素缺陷2型糖尿病的单基因亚组胰岛素抵抗宫内生长迟缓肥胖2型糖尿病自然病程的模式图0304560以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的2型糖尿病2型糖尿病30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素年龄(岁)诊断对发现糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者早期诊断预防性治疗基因治疗由于以下因素导致的疾病异质性基因(等位基因及非等位基因)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难2型糖尿病基因研究所面临的问题基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性01候选基因的方法02各种RNA/蛋白质的表达03动物模型042型糖尿病具体的遗传学研究人类基因组在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan(cM)在单倍体基因组中有3x109 碱 基对(自然状态下)3.000cM(基因)*1cM~1Mb人类基因组的总长度46条染色体22对常染色体1对性染色体糖尿病的基因MIDD(1%)MODY(~4%)未知的1型糖尿病基因(~15%)Wolfram(1%)胰岛素受体基因(1%)未知的2型糖尿病基因(~70%)未知的LADA基因(~10%)位点克隆致病突变大的插入克隆转录图谱候选基因基因序列染色体间隔自然图谱家系研究遗传图谱连锁分析01单基因类型的2型糖尿病03在较年轻的时候发生2型糖尿病05由于不同基因的突变，产生不同的亚型02常染色体显性遗传04胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征年轻成年发病的糖尿病MODYMODY亚型01MODY1:肝细胞核因子-4aMODY2:葡萄糖激酶MODY3:肝细胞核因子-1aMODY4:胰岛素促进子因子-1MODY5: