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无菌药品生产中细菌内毒素控制措施

1.水

注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容

器、生产中使用的有关设备、管道、工器具等的最后洗涤用水，其水质好坏，对

无菌产品质量的影响是至关重要的。注射用水水质最大污染风险是微生物与热

源。

注射用水水质的污染包含外源性与内源性污染。外源性污染包含进料水、排气口

或者由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生

的，可能是水处理设备单元储存于分配系统的设计、选材、安装、运行、保护与

使用不当产生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。

注射用水系统的水质保证体系包含硬件、软件与人员。即硬件方面的合理设计、

精心安装、严密验证、达标运行、有效监控与及时保护，只有在具有一定素养的

人员，严格按有关软件要求去认真操作与管理，才能制造出合格的注射用水。

2.原料

用无菌过程生产的药品可能被一种或者多种成分，在使用中可能受到微生物或者

内毒素的污染。应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无

菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制

工艺用水应符合纯化水质量标准。于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步

骤及适当的接收或者拒收标准。任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒

收。

假如无法保证原料药中内毒素限度，应尽量制定企业内控标准。

常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附

法与高温灭菌法等。

国外流行的的是无炭化生产。国内通常采取在药液配制时，使用0.1%活性炭吸

附除去热原，达到操纵内毒素的目的。试验说明，活性炭只能除去80~90%除

热原，而且还容易带入很多不可知杂质。按照目前的条件，大多数厂家还是用的

它，只是关于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想

温度，因此效果弱些。这时活性炭除热源能够按照少量多次的方法来进行，比一

次加入全量效果要好。

3.辅料

注射剂的辅料选择应遵循下列原则：①务必使用是前提（如稳固剂、增溶剂等）；

②优先使用符合注射规格的辅料；③所用辅料的种类及用量应尽可能少；④应尽

可能使用制剂剂常用的辅料（吐温80等）

关于非注射用辅料应严格操纵，未批准供注射用的辅料：①在国外上市注射剂中

已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用根据、执行标准及检验报告；

②有注射使用根据，尚无符合注射用标准产品生产或者进口的辅料。关注精制工

艺及其选择根据、内控注射用标准的制定根据及其执行标准及检验报告；③必要

时应关注其有关安全性试验资料。

关于非注射剂辅料，国内通常采取配制时，使用0.1%活性炭吸附除去辅料中的

热原，达到操纵内毒素的目的。

4.工器具及包材

4.1工器具的清洗

关于无热原的非胃肠道用药容器与密封件应该规定为无菌。使用加工方法的类型

首先取决于容器与/或者密封件材料的性质。这些过程的验证试验应适当地说明

使得材料无菌与无热原的能力。书面程序应该规定这些过程再验证的频率,与保

持容器与密封件无菌、无热原的时间限度。

玻璃容器预灭菌准备通常涉及一系列的洗涤（如氢氧化钠溶液、纯化水）与冲洗

（纯化水、注射用水）循环。这些循环在除去异物方面起了很重要的作用。冲洗

用水务必高纯度，以免污染容器。关于非胃肠道用药,最后的冲洗水应该符合注

射用水的标准。

除热原过程的适当性评价使用已知内毒素量的接种容器或者密封件，然后测定其

去热原后的内毒素含量。实施挑战性试验用重新标定的内毒素溶液，它能够直接

放在表面上，并风干。阳性操纵应该用于测定用测试方法回收的内毒素百分比。

验证试验数据应该能够说明内毒素通过处理后减少了至少99.9%。

玻璃容器通常用干热灭菌方法进行消毒灭菌与去热原。干热灭菌与去热原的验证

应该包含适当的热分布与加热强度(热穿透)试验，与用最差状态过程，容器特

性(如质量)，负载配置等试验以表达实际的生产情况。

塑料容器的热原通常用多次注射用水冲洗除去。塑料容器也能够用适当的气体，

辐射或者其他适当的方法灭菌。气体灭菌能够用环氧乙烷，应该规定与密切注意

环氧乙烷灭菌过程的参数与限度(如温度，压力，湿度，气体浓度，灭菌时间，

除去气体，测定残留量)。在表示环氧乙烷与气体气体灭菌过程的有效性时，生

物指示剂具有特别重要的作用。

胶塞(如:塞子与针芯)在最后蒸汽灭菌前要进行反复多次的洗涤冲洗循环清洁。

至少最初洗涤过程冲洗的用水应该是纯水，为了把内毒素含量降低到最少，非胃

肠道药品最后要用注射用水冲洗。通常通过多次用热的注射用水冲洗