糖尿病并发症统一机制的新思路.pptVIP

α-硫辛酸（ALA）的生物学作用国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离子：金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平细胞培养证实：α-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维生素Eα-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（1）显著优于其他抗氧化剂α-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（2）螯合金属离子、减少自由基生成金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2O2分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织损伤。ALA和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸）能够螯合这些金属离子,降低OH·的形成，减少组织损伤。增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1α-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激

（3）再生其他抗氧化剂*清除自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能α-硫辛酸α-硫辛酸（ALA）

基于统一机制，针对发病基础环节α-硫辛酸（ALA）改善微循环

（1）保护血管内皮功能避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱糖尿病并发症统一机制的新思路

糖尿病流行预测：2003~2025年IDFDiabetesATLASsecondedition;10年20032025名次国家糖尿病病人(百万)1印度35.573.53美国16.023.12中国23.846.120-79Agegroup糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量随着病程进展

将不可避免地出现糖尿病神经病变DM诊断后(年)周围神经病变的发生比例CDCwebsite.预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等2005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言治疗策略:基于发病机制的治疗策略DiabetesCare,2005,28（4）：956-962基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用α-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基α-硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将α-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。高血糖所致细胞损伤的四条信号通路Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑统一发病机制学说提出……Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多基于以上背景，提出统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路血糖↑DPN神经元损害↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑氧化应激高糖环境下线粒体呼吸链中

氧自由基生成过多激活4条旁路途径多元醇通路激活→神经病变医学综述，2007，13（10）：761-762多元醇通路↑山梨醇↑神经组织摄取肌醇↓Na+-K+-ATP酶活性↓神经细胞生理功能↓神经传导速度↓细胞渗透性↓，亲水性↑细胞水肿变性神经细胞内环境和代谢平衡破坏NADPH和GSH消耗↑神经细胞易受自由基损伤AGE途径激活整合素基质葡萄糖细胞内蛋白糖基化AGE前体细