未折叠蛋白反应与女性生殖障碍的研究进展2024（全文）.docVIP

未折叠蛋白反应与女性生殖障碍的研究进展2024(全文)

未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)是真核细胞中应对多种细胞应激的一种关键信号转导机制。当细胞面临诸如氧化应激、炎症反应、缺血再灌注及能量耗竭等刺激时，细胞内重要细胞器如内质网与

线粒体中会出现未折叠及错误折叠蛋白的积聚，进而干扰其正常功能。为

应对这些应激刺激，细胞会激活UPR改变细胞的转录翻译水平，促进分子伴侣与蛋白折叠酶的表达，调整蛋白折叠、转运及降解，以消除积累的未折叠及错误折叠蛋白，并最终恢复内质网或线粒体的正常功能，维持细胞内环境的稳态[1]。UPR是一种细胞面对应激刺激时所作出适应性改变的生理性应答，若其在内质网与线粒体响应不足或持续激活时，会导致细胞稳态失衡，并诱发炎症、代谢及衰老相关性疾病的发生。近年来研究表明UPR在女性正常生殖过程中发挥重要作用，UPR异常可能会导致卵

巢早衰(prematureovarianfailure,POF)或多囊卵巢综合征

(polycysticovarysyndrome,PCOS)等生殖障碍疾病。本文现对UPR在女性正常生殖生理及生殖障碍病理过程中的作用进行全面系统性阐述，以期能为女性生殖障碍临床诊疗提供新的思路与方向。

一.UPR分类与调控

UPR作为生物体内综合性的信号级联转导反应，可分别在相应激活或抑制信号的作用下发挥其生理功能，参与蛋白质的折叠加工，维持细胞稳态。

通过其发生细胞器的不同可分为内质网未折叠蛋白反应(endoplasmic

reticulumunfoldedproteinresponse,UPRer)与线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrialunfoldedproteinresponse,UPRmt)[1-2],详见图1。

错误折叠蛋白质未折叠蛋白质BIP高尔基体内质网未折叠蛋白反应UPR

错误折叠蛋白质

未折叠蛋白质

BIP

高尔基体

内质网未折叠蛋白反应UPR

BIP识别并结合未折叠

与错识折叠面白质

ATF6PERKRET

细胞质

去乙酰化

RDD

An蛋白质翻译XAPISmRNA

细胞核

x

IRSE

启动内质网

相关降解程序

线粒体未折叠蛋白反应UPR*

正确折叠

或清除蛋白质

线粒体基质

驱

启动内质网

相关降解程序

0a

x

NRFI

sOD2、过氧化氢酶

SIPS2P

注：BIP示免疫球蛋白结合蛋白；UPR“示内质网未折叠蛋白反应；CPR“示线粒体未折叠蛋白反应；ATF示活化转录因子；PERK示蛋白激酶B样内质网激酶；IREI示1型内质网跨膜蛋白激酶；SIP示位点1蛋白酶；S2P示位点2蛋白酶；RIDD示调控IRE1依赖性衰变；ERSE示内质网应激反应元件；eiF2a示真核细胞起始因子2a;XBP1示X盒结合蛋白1;HSP示热休克蛋白；CLPP示ATP依赖性蛋白水解酶；1ONP1示Lon蛋白酶1;CHOP示CEBP同源蛋白；PKB示磷酸激南B;ERa示雌激素受体a;FOX03A示叉头样转录因子3A;NRFI示核呼吸因子1;SOD2示超氧化物歧化酶2;SIRT示去乙酰化酶

图1未折叠蛋白反应分类与其信号通路途径

1.UPRer:内质网作为真核细胞的关键细胞器，是蛋白质合成、加工与修饰的核心场所，并在脂质合成、钙离子贮存以及糖原合成与分解过程中发挥着至关重要的作用[3]。内质网使蛋白质的折叠能力及新合成的蛋白质量处于动态平衡——当内质网受到氧化应激、钙离子失衡及炎症刺激等因素影响时，内质网中蛋白质加工受阻，为避免未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网中积聚，细胞会启动UPRer,促进细胞核中分子伴侣及蛋白折叠酶表达，以缓解内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)压力，确保内质网的正常运转[4]。这一过程涉及细胞质与细胞核双向通信，通过增强蛋白质折叠能力、加速错误折叠的蛋白质降解等方式释放内

质网压力，维持细胞稳态。然而，若ERS持续激活且无法通过UPRer得到有效缓解，过度的ERS将激活经典细胞凋亡途径，最终可能会导致细胞凋亡[5]。

(1)UPRer信号通路：免疫球蛋白结合蛋白(bindingimmunoglobulinprotein,BIP)是内质网腔内重要的