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胃癌新辅助治疗靶点的研究进展2024(全文)

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC)最新数据显示，2022年中国胃癌新发病例数达35.87万，死亡病例数为26.04万，均居于恶性肿瘤前列[1]。我国胃癌病人具有分期晚、肿瘤负荷大等特点，胃癌防治工作任重道远[2]。近年来，胃癌相关临床研究在包括诊断手段、治疗策略、转化研究等方面快速发展。以RESOLVE研究为代表的多项临床研究数据表明新辅助治疗的有效性及安全性，尤其可显著改善胃癌病人的3年无病生存率和总生存率，其已成为相关指南推荐的进展期胃癌首选治疗方法之一[3-4]。在此基础上，靶向治疗如针对人表皮生长因子受体-2(HER2)的曲妥珠单抗(Trastuzumab),以及免疫治疗的代表药物免疫检查点抑制剂在临床试

验中展现出巨大潜力，为胃癌个体化治疗和改善病人预后带来新希望。因此，探寻胃癌新辅助治疗的靶点，从而改善病人的生存预后是迫切的临床需求。本文对胃癌新辅助治疗靶点的研究进展和发展方向做简要评述。

1胃癌新辅助靶向治疗与免疫治疗现状

胃癌靶向治疗的临床应用已取得显著进展，目前已有多个针对于各个靶点

及通路的靶向药物被批准用于不同阶段的治疗。针对HER2阳性胃癌，曲

妥珠单抗联合化疗已经成为标准一线治疗方案，其显著延长了病人的总

生存期[5]。在此基础上，新型HER2靶向药物如德曲妥珠单抗

(Deruxtecan)正在临床试验中展现出更强的抗肿瘤活性。

DESTINY-Gastric02试验结果显示，德曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌或食管胃结合部癌病人中表现出41.8%的确认客观反应率，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.1个月，且安全性可耐受[6]。此外，针对其他新靶点如Claudin-18.2的单克隆抗体唑贝妥昔单抗

(Zolbetuximab)也在晚期临床试验中展现出值得信赖的结果，为相关药物进行新辅助治疗提供了可能的方向。SPOTLIGHT研究结果表明，唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗显著延缓了胃癌进展，其中位无进展生存期为10.6个月，同时显著降低了死亡风险(HR=0.75),尽管治疗相关不良事件发生率为87%,但未发现新的安全性问题[7]。这些靶向药物不仅可以单药使用，还可以与化疗、免疫治疗联合多线应用，探索更佳的治疗策略。

胃癌免疫治疗的主要方案包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法和联合治疗策略。免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗

(Pembrolizumab)已在临床中广泛应用，其通过阻断程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)通路，解除T细胞的抑制状态[8]。PD-1/PD-L1是免疫检查点的一部分，PD-1阻断治疗，如使用帕博利珠单抗，已经在高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤中显示出疗效。这些肿瘤具有更多的突变，导致高水平的肿瘤新抗原和PD-L1阳性T细胞浸润。PD-L1的表达水平被用作预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标记物。

ATTRACTION-5研究是一项针对亚洲病理学Ⅲ期胃癌或食管胃

结合部腺癌病人的大型Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于术后辅助治疗的疗效和安全性。该研究纳入755例病人，随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂联合化疗。结果显示，主要终点无复发生存期差异无统计学意义(HR=0.90,P=0.44),3年无复发生存率分别为68.4%和65.3%。然而，在PD-L1表达≥1%的亚组中观察到显著获益(HR=0.33)[9]。

在新辅助治疗领域，尽管靶向与免疫药物的应用仍在临床研究阶段，但靶向治疗的研究正朝着多元化、精准化的方向快速发展。首先，新靶点的发现和验证仍是重点，如针对易导致胃癌腹膜转移机制之一的ESM1/c-MET和胃癌的发生、转移中的PI3K/AKT/mTOR等通路及其对应的抑制剂研究正方兴未艾[10-11]。其次，肿瘤微环境的研究日益受到重视，包括血管正常化策略、靶向肿瘤相关巨噬细胞等[12-13]。免疫检查点的研究也处于临床研究探索阶段，正朝着多个方向发展。首先，新型免疫检查点如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂正在探索中，旨在克服现有治疗的局限性[14]。其次，双特异性抗体如MGD013(针对PD-1和LAG-3)的