临床恩格列净、司美格鲁肽药物对心血管获益机制及用法用量.docVIP

临床恩格列净、司美格鲁肽药物对心血管获益机制及用法用量

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可用于降低2型糖尿病（T2DM）合并CVD患者心血管并发症或心力衰竭住院风险。

SGLT2i的心血管获益机制

SGLT2i的心血管获益并非局限于降血糖作用，而是通过多种生物学机制共同实现的，主要包括以下5点。

（1）改变血流动力学：SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，进而增加尿糖排泄，造成轻度渗透性利尿和脱水效应，引起血容量减少和心输出量轻微减少，从而有助于改善心脏前负荷。此外，伴随尿钠排泄增多，可能导致血浆体积减少，间接降低血压，有利于心血管系统的稳定。

（2）减轻炎症反应：糖尿病患者常常伴有慢性炎症反应，这是CVD发生、发展的重要诱因。SGLT2i可能通过抑制炎症因子的生成和活性，减少炎症介导的心血管损伤，从而减少主要不良心血管事件（MACE）的发生。

（3）减少氧化应激：糖尿病患者普遍存在强烈的氧化应激反应，这会损害血管内皮功能，加速动脉粥样硬化进程。SGLT2i可能通过改善机体的氧化还原平衡来增强抗氧化酶活性，进而降低氧化应激水平，维护心血管健康。

（4）改善心脏代谢：SGLT2i可以通过直接或间接方式来改变心脏的能量代谢，如促进心脏对脂肪酸的氧化利用，减少对葡萄糖的依赖，提高心肌细胞的能源效率，增强心脏功能等。

（5）其他可能机制：改善胰岛素抵抗、抑制心肌纤维化、抑制交感神经活性而影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、调节心脏自主神经功能等，均可能与SGLT2i心血管获益机制有关。

GLP-1RA的心血管获益机制

GLP-1RA对心血管系统的保护作用涵盖多个层面，主要包括以下5点。

（1）改善胰岛素抵抗：GLP-1RA可通过增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、改善β细胞功能等方式来有效减轻T2DM患者的胰岛素抵抗，进而优化血糖控制，减少高血糖对心血管系统的损害。

（2）抑制交感神经系统过度激活：交感神经能通过去甲肾上腺素-受体Adra2a信号轴来抑制L细胞中胰高血糖素样肽-1的释放，进而干扰机体血糖稳态，抑制大脑中葡萄糖的利用，影响认知功能。外源性GLP-1RA可通过抑制来自颈动脉体的外周化学反射来降低交感神经的兴奋性。

（3）心脏保护作用：GLP-1RA可通过多种途径实现心脏保护作用，例如优化内皮功能、改善缺血状态、抗凋亡机制等。针对高糖环境，GLP-1RA通过抑制晚期糖基化终产物受体的表达，能有效抵抗高血糖诱导的心肌细胞凋亡。

（4）抗炎和抗氧化作用：GLP-1RA能够通过激活中枢神经系统胰高血糖素样肽-1受体介导的信号转导来发挥全身性抗炎作用，同时减少氧化应激反应。通过降低炎症介质和氧化应激产物水平，GLP-1RA有助于维持心血系统的稳态。

（5）改善体重和体脂分布：GLP-1RA能降低食欲、延缓胃排空，从而减少热量摄入，有助于患者的体重管理。然而，控制体重和减少腹部脂肪有助于预防CVD。

GLP-1RA用法用量

GLP-1RA（除贝那鲁肽和艾塞那肽微球）均可用于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率≥30ml/min）患者；重度肾功能不全（肌酐清除率为15~30ml/min）患者可以使用司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽，但终末期肾病（肌酐清除率15mL/min）患者不推荐使用。在用药过程中，建议在患者可耐受的情况下，将GLP-1RA逐渐增加至心血管获益剂量。

利拉鲁肽1.8mg（1次/d）具有心血管获益；司美格鲁肽0.5mg或1.0mg（1次/周）治疗对主要不良心血管事件及其各组分发生风险的下降幅度相似。度拉糖肽1.5mg（1次/周）具有心血管获益。

其他降糖药物调整：

DPP-4i：GLP-1RA和DPP-4i在作用机制上存在重叠，不建议二者联用，在启动GLP-1RA治疗之前应停用DPP-4i。

磺脲类药物：对于使用磺脲类药物的患者，应考虑在启动GLP-1RA治疗时停药，尤其是当基线HbA1c≤7.5%或患者在任何HbA1c水平出现低血糖时。如HbA1c介于7.6%~8.5%之间，先将磺脲类药物剂量减少50%；如HbA1c8.5%，则维持当前剂量的磺脲类药物治疗；之后随着患者HbA1c水平接近个体化目标值，有可能停用磺脲类药物。

胰岛素：对于使用胰岛素治疗的患者，如在启动GLP-1RA治疗前基线HbA1c不超过目标值或出现低血糖，建议将基础胰岛素剂量减少20%~30%。对于使用较高剂量胰岛素或每日多次注射胰岛素的患者，心内科医师可考虑推迟启动