化学致癌作用毒理学基础.pptVIP

以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍化学致癌物的代谢特点：化学致癌物的代谢活化第三节化学致癌作用机制化学致癌物与生物大分子的作用1细胞程序性死亡与化学致癌2化学致癌的非遗传机制3化学致癌的多阶段过程4DNA加合物的形成与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质G（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）N1（G）氢键N3（C）加合物位于G的O6位置N2（G）氢键N1（T）G（鸟嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（错配）化学致癌物与生物大分子的作用化学致癌作用/化学致癌机制癌基因、原癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。癌基因激活或过量表达肿瘤发生原癌基因（proto-oncogene）指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。原癌基因突变激活癌基因肿瘤发生抑癌基因（anti-oncogene）这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）、肿瘤易感基因（tumorsusceptibilitygene）。抑癌基因纯合缺失或失活细胞恶性转化肿瘤发生化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用DNA损伤的修复1正常细胞有DNA修复系统，使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变2化学致癌物作用于机体能否引发癌症既取决于它们对体内生物大分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力3DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用可促进基因型巳发生改变的细胞增生通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变化学致癌的非遗传机制化学致癌作用/化学致癌机制细胞凋亡（apoptosis）的概念一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD与肿瘤发生的关系PCD可能是消除突变细胞或癌变细胞的途径之一启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能逃脱这种清除任何一种机制若能使经致癌物损伤的细胞更多地存活下来，都会增加致癌的危险性细胞凋亡与化学致癌化学致癌作用/化学致癌机制细胞死亡及细胞增殖----有丝分裂增加与癌症发生01细胞死亡能引起周围增生，导致有丝分裂的增加，可能导致分裂中细胞的发生次级突变从而也可引起癌症。02细胞分裂与调亡紊乱所引起的癌症发生细胞存活与细胞调亡平衡的破坏。TCDD、TPA（组织性纤溶酶原激活剂）、戊巴比妥等均能抑制细胞的调亡，从而引起细胞生长、增生、癌症。细胞信号介导的癌症发生：磷酸脂酶。DNA的氧化损伤：辐射、脂质过氧化促进剂、多酚等化学物（氧化应激）化学致癌的多阶段过程化学致癌作用/化学致癌机制细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。促进阶段/促长阶段启动阶段/引发阶段致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiatedcell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。启动剂和促进剂在化学致癌过程中的协同作用及其后果（啮齿类动物实验模型）