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临床口服华法林监测INR要点及异常处理

以华法林为首的维生素K拮抗剂（VKAs）是临床常用预防和治疗血栓性疾病的药物。尽管新型口服抗凝药（NOACs）的使用正在增加，VKAs在老年人、肥胖、严重慢性肝肾功能异常或心脏瓣膜病患者以及长期使用VKAs且无不良事件的患者中仍是首选药物。

VKAs发挥作用

VKAs抑制维生素K环氧化物还原酶C1（VKORC1），从而抑制维生素K的再循环。维生素K为肝细胞中维生素K依赖性蛋白——凝血因子II、VII、IX和Xγ-羧化所必需，不能结合活化的血小板使得维生素K依赖性凝血因子功能受损。

鉴于肝脏合成凝血酶原的半衰期长达60h，启动VKA治疗后至少5天方能达到稳定的抗凝状态。

VKAs用药监测

患者对VKAs的反应具有高度变异性，取决于剂量、遗传、饮食、联合用药、合并症、肝脏合成能力，也可能取决于肠道中的微生物组成。

VKAs治疗期间的抗凝强度与出血或血栓并发症密切相关，密切监测VKAs的抗凝作用至关重要。

凝血酶原时间（PT）对4种维生素K依赖性促凝血因子中的3种（FII、FVII和FX）减少有反应，因此PT是衡量VKAs抗凝效应的主要指标。

国际标准化比值（INR）=（患者的PT/标准PT）ISI注：ISI反映了与世界卫生组织的主要国际参考制剂相比，给定促凝血酶原激酶对维生素K依赖性凝血因子减少的反应性，反应性越强，ISI值越低。

服用VKAs期间将?INR控制在2～3时，大出血和症状性血栓栓塞复合结局的发生率最低，这一目标适用于大多数适应证，包括卒中和静脉血栓栓塞的预防；

机械二尖瓣、机械主动脉瓣联合其他风险因素等患者需要更大的抗凝剂量，可根据血栓形成风险将INR目标设为?2.5～4。

VKAs用药时INR异常处理

与未接受抗凝治疗的人群相比，即使INR处于治疗范围，出血风险已经增加。当INR升高至4.5以上，出血风险呈指数级增加。

01.?非出血/轻度出血患者

VKAs对维生素K代谢途径的抑制本质上是不可逆的。停止摄入VKAs，综合药物的半衰期、肝脏合成凝血因子的能力以及患者的维生素K摄入和储备，抗凝作用逐渐减弱。

对于?INR≤5的无症状患者，停用VKAs即可在?24～48小时内将INR降至治疗范围，但对于年龄较大、心衰、癌症、VKAs维持剂量较低或长效VKAs的患者，可能需更长时间。

在?INR5的患者中，补充维生素K?能使INR下降更快。根据临床情况，维生素K?可以口服、肌注或静脉给药：

口服维生素K?6小时开始起效，24小时内INR不会完全恢复。为避免INR过度校正，建议维生素K?的剂量为1～2.5mg，最大不超过5mg。

与口服给药相比，维生素K?静脉给药使INR的反应时间缩短约4小时，但24小时后的INR水平相似。

INR超过治疗范围的非出血患者的VKA逆转策略

02.?重度出血/接受急诊手术的患者

VKAs相关大出血的年发生率约为1%～3%，病死率约为11%。因此，有效的出血管理对接受VKAs的患者至关重要。

PCC联合维生素K在6h内维持正常化凝血中所起的作用已明确，由于前者快速止血的效果，国际指南推荐使用PCC?而非新鲜冷冻血浆。

新鲜冰冻血浆和四因子PCC的比较

为了完全纠正VKA的抗凝作用，所有指南均建议基于入院时的INR给予PCC（≥20IU/kg因子IX当量）联合至少5mg维生素K，以迅速达到INR≤1.5并在6h内恢复正常的凝血功能。

根据入院时的INR校正的PCC剂量

*剂量基于体重（≤100kg），对于体重超过100kg的患者，不应超过该最大单次给药剂量；kg（bw），公斤体重

在无法床旁INR监测的情况下，等待入院INR的检查结果将导致失血和凝血因子消耗增加。

为了节省时间，建议在诊断出严重出血后立即给予单次概率剂量25IU/kgPCC+10mg维生素K。必须在输注后30min和6h复测INR，以评价纠正治疗的疗效并进行必要的调整。

尽管新型口服抗凝剂时代已来临，VKAs仍然是全球范围内最常用的抗血栓药物。密切监测抗凝强度和VKAs逆转的管理策略将提高治疗的安全性。

应根据INR和出血情况选择逆转VKAs效应的方案：超过INR治疗范围的无症状或轻度患者可能仅需停用VKAs；伴严重出血患者需要通过输注四因子PCC快速纠正凝血功能障碍。