毒物的体内过程.ppt

*第六节毒物的生物转化(BiotransformationofToxicants)第63页,共93页，星期六，2024年，5月*生物转化(biotransformation):又称代谢转化，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程一、生物转化和毒物代谢酶第64页,共93页，星期六，2024年，5月*化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等第65页,共93页，星期六，2024年，5月*代谢解毒（metabolicdetoxication)：外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程生物转化的结果代谢活化（metabolicactivation）：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程第66页,共93页，星期六，2024年，5月*代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢活化的正（有利）负（有害）两面性，掌握其正负两重性，特别是负面作用对了了解中毒机制是十分重要的第67页,共93页，星期六，2024年，5月*第一阶段：亦称I相反应，包括氧化、还原和水解等反应。

I相反应涉及暴露或引入一个功能基团生物转化反应分为两种类型第二阶段：亦称II相反应，结合反应。大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄第68页,共93页，星期六，2024年，5月*I相反应的类型氧化作用还原作用水解作用硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤还原酯酶酰胺酶环氧化物水化酶第69页,共93页，星期六，2024年，5月*氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羟化:八甲磷双键的环氧化：杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化杂原子(O-,S-,N-)脱烷基氧化基团转移(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脱氢微粒体含黄素加单氧酶醇、醛、酮氧化和胺类氧化第70页,共93页，星期六，2024年，5月*二、I相反应

（phaseIbiotransformation）(一）氧化作用微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶前列腺素生物合成过程中共氧化反应第71页,共93页，星期六，2024年，5月*微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系第72页,共93页，星期六，2024年，5月*基本组成血红素蛋白类：cytP-450、cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子功能黄素蛋白类：NADPH-cytP-450还原酶和NADH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子磷脂类：促进上述两类酶相互作用，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用第73页,共93页，星期六，2024年，5月*亲电子剂的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘7,8-二羟-BaP7,8-二羟基-9,10-环氧BaPP-450环氧化物水解酶(终致癌物)第74页,共93页，星期六，2024年，5月*P-450催化的总反应为：

底物(RH)+O2+NADPH+H+

产物（ROH）+H2O+NADP+P-450的催化机制共分七步，详见下图P-450的催化反应过程第75页,共93页，星期六，2024年，5月*第76页,共93页，星期六，2024年，5月*CytP450催化下面几类氧化反应脂肪族或芳香族碳的羟基化双键的环氧化作用杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用氧化基团的转运酯的裂解脱氢作用第77页,共93页，星期六，2024年，5月*非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等第78页,共93页，星期六，2024年，5月*前列腺素生物合成过程中共氧化反应在外源化学物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应第79