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药物临床试验现场核查关注点探讨

肺癌靶向治疗和免疫治疗药物临床试验具有抗肿瘤药物临

床试验的一般特点，如受试者预后差、耐受性差、试验设计和风

险控制参差不齐等。同时也具有自身特点，如不同病理和基因分

型直接影响药物应答导致入排标准更为严格，不同类型疗效终点

数据的获取方式不同，不良反应较多且存在免疫相关不良事件等。

现场核查时在执行统一核查标准的前提下，如何结合以上特点开

展更具有针对性的核查工作，是本文探讨的重点。

1受试者筛选入组方面

受试者筛选入组是开展临床试验的首要环节。现场核查时需

逐一核对每一条入选排除标准的符合性证据，查看入组试验的受

试者是否均符合试验方案规定的入选与排除标准。

1.1病理和基因检测病理检测和基因检测是肺癌靶向治

疗药物临床试验的关键入选标准。试验设计通常只针对腺癌、鳞

癌或非鳞癌中的一种，病理组织类型为混合型的患者一般不能入

组试验。NSCLC发病机制与多种基因突变密切相关，存在EGFR、

ALK、MET、RET等特定基因改变通常是肺癌靶向药物临床试验的

重要入选标准。另外，受试者在入选临床试验时通常需要排除其

他已知激活突变。现场核查时需重点关注病理报告、基因检测结

果与试验入选标准的符合性，同时关注其他已知突变的检测结果。

在基因检测结果的确认方面，需关注检测机构是否与试验方案中

的规定一致，如由各研究单位检测或中心实验室检测。

1.2肺癌伴脑转移肺癌有多发脑转移的特点，24%-40%的

晚期NSCLC患者会出现脑转移。出于对受试者安全的考虑，肺癌

晚期患者较易因发生脑转移而被临床试验排除或经放疗后再行

评估入组。在评估时，需关注所采用的评估方式，如按照症状评

估的无症状脑转移、放疗后病变稳定脑转移和有症状脑转移，或

按照转移数量评估的脑转移。现场核查时需注意对颅脑磁共振成

像（magneticresonanceimaging,MRI）的检查结果、既往治

疗记录进行溯源，关注受试者在入组时是否存在脑转移或经过放

疗的情况，脑转移的评估是否采用方案规定的评估方式等。

1.3既往治疗肺癌的常规治疗方法较多，包括手术治疗、

放疗、化疗、靶向药物治疗等。受试者的既往治疗情况是影响入

组临床试验的重要因素。药审中心在指导原则中提出，记录所有

试验中全部患者的肿瘤治疗史并形成正式文件，为患者符合入组

条件提供书面依据。现场核查时建议关注受试者既往就诊记录、

诊断证明、影像学报告、病理报告、基因检测报告等以及各类报

告之间的时间逻辑关系。受试者既往接受抗肿瘤治疗的证据是否

支持入选标准中对治疗线数或复发/难治的要求，是现场核查中

应考虑关注的重点。对于要求入选初治患者的临床试验，特别是

开放标签试验，或诊断时间与签署知情同意书时间间隔较长的入

组受试者，仅以受试者主诉作为既往无抗肿瘤治疗的依据是不充

分的。

1.4实验室检查异常肺癌晚期受试者本身可能经过多次

抗肿瘤治疗，身体条件欠佳，或伴有多种有临床意义的实验室检

查异常。在筛选时可能存在因骨髓储备或肝肾器官功能不足、病

毒学检测结果异常、既往治疗毒性未恢复等影响入组的情况。现

场核查时建议重点考虑研究者对实验室检查异常值判定的及时

性与合理性，确认受试者入组时的身体状态符合方案的入选与排

除标准。如关注研究者是否对筛选期实验室检查异常值进行了判

断，在受试者接受试验药物后是否出现了与该异常值有关的安全

性问题，是否存在漏做检查或检查报告尚未出具时已经将受试者

入组试验的情况等。

1.5筛选失败受试者受试者在筛选期可能出现筛选失败

的情况。与随机对照试验相比，单臂试验设计产生偏倚的风险更

高。对于单臂试验，药审中心要求在注册资料中提交筛选失败的

受试者清单并说明筛选失败原因。现场核查时应对筛败原因逐一

核实，核查保留的源文件是否支持受试者筛选失败。例如，某受

试者筛败原因为脑转移放疗后脑水肿，则需查看支持脑水肿诊断

的影像学报告等相关证据。对于筛选失败后进行重复筛选的受试

者，需关注此前筛选失败的原因以及再次筛选时（如试验方案允

许）是否已满足入选与排除标准。

2.疗效评估方面

药品注册核查的核心思维是基于风险的证据链思维。随着药

物研发阶段的不断推进，越到后期的数据越关键。支持不同疗