关于药企检查中清洁验证问题分析.pdf

关于药企检查中清洁验证问题分析

本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生

产企业现场检查做了梳理和分类：48家(次)国家药品生产企业现场检查中的

缺陷项目共736项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项，约占缺陷项

目总数的6.52%；95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650

项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项，约占缺陷项目总数的2.77%；

13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查，缺陷项目共133项，

其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项，约占缺陷项目总数的5.26%。

上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方

法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面，约分别占清洁验证缺

陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。以下将进行分述，并列

举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。

1、最差条件

理论上，每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。但

在药品生产实践中，企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及

到的设备逐个进行确认。这就需要企业根据自身实际情况，在众多的条件中

通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。最差条件需要考虑的因素

有很多，包括：产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量

及批次，设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、

是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。清洁验证最

差条件的选择需要进行风险评估，最终确定最差条件。

在药品生产企业检查中发现，个别企业在对一些生产控制区域相关设

备清洁规程的制定上，与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。如某企业

D级洁净区清洁规程(文件编号：*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清

洁，4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时

间超过3天时按更换品种的方式进行清洁；上述文件的规定缺乏相关验证

数据支持及依据。又如某企业化药片剂与中药颗粒剂共线，清洁验证方案

(文件编号略)中初步选取阿奇霉素、半夏和胃颗粒作为颗粒剂生产线的清洁

验证参照物，选取安乃近作为片剂生产线的清洁验证参照物，选取微生物

残留作为其中一项考察指标，最终选取阿奇霉素作为清洁验证参照物，不

能反映化学药与中成药共线生产的清洁风险，而清洁验证报告(文件编号略)

中阿奇霉素回收率试验选取浓度高于线性最高浓度100倍。某药品生产企

业软膏真空乳化搅拌机清洁验证报告不完整：该设备用于4个已上市品种、

2个研究品种的配制，在清洁验证方案中未对所有使用该设备的品种进行

风险评估并明确最难清洁的品种，仅使用了***软膏作为清洁验证的对象，

对跟该设备一体的预处理锅(用于配制该品种的基质：白凡士林及其它品种

的水相)的清洁未纳入验证报告中。

2、清洁方法

清洁方法包括共线产品更换不同产品清洁方法和相同产品不同批次更换的清

洁方法、不同生产设备的清洁方法、清洁方式是在线清洁还是离线清洁、清

洁剂的选择和种类、清洁时间、清洁程序、清洁操作动作、清洁剂的浓度、

清洁剂更换种类的时间间隔、是否需要预洗和检查、清洗后是否需要干燥、

清洁后的设备或器具的储存方式及条件、清洁剂是否属于Ⅰ、Ⅱ类溶剂及对

环境造成影响等内容。

在检查中发现某企业清洁操作规程规定了不同车间洁净服分开清洗的

要求，但无洗衣机专用要求的相关规定，而且洗完后的洁净服共用同一车

间的整衣间，企业未对上述洁净服清洁环境与存储方式可能造成的交叉污

染进行风险评估。又如某企业《一般生产区容器具清洁、干燥标准操作规

程》(文件编号略)规定生产结束用乙醇浸泡生产器具，然后再水洗，但现场

动态检查时步骤1工序的操作人员未按规定操作，对浸泡用乙醇任意以水

进行勾兑。某企业《冻干粉针车间灌装加塞机(灌装部件)、除菌过滤系统清

洁效果再验证方案》、《冻干粉针车间KGS10-X2型抗生素瓶灌装加塞机

清洁、消毒、灭菌操作规程》、《冻干粉针车间药液过滤系统清洁、灭菌

标准操作规程》中可拆卸部件清洁程序有两种清洁方法(常规清洁方法、2%

氢氧化钠溶液清洁方法)，但验证报告显示只验证了其中一种；2%氢氧化

钠溶液清洁方法要求“放入2%氢氧化钠溶液中浸泡15~30分钟”