生物合成核酸类药物.ppt

鸟苷酸为白色晶体或粉末，溶于冷水中，能完全溶于碱溶液中，在冷的酸性溶液中缓慢分解。生产中多以钠盐形式出现。鸟苷酸在菌体内的浓度超过一定限度，就会引起反馈调节，抑制鸟苷酸合成。尤其是使PRPP转酰胺酶、IMP脱氢酶及GMP合成酶等受到抑制。而且微生物中还普遍存在催化由GMP向乌鸟苷、鸟嘌呤降解的酶系。因此必须利用相关营养缺陷型进行发酵生产。鸟苷溶解度很低，发酵中容易析出结晶，减弱了反馈调节的效果，有可能积累鸟苷。第31页,共34页，星期六，2024年，5月GMP生产方法除RNA分解外，还有：（1）生物和化学合成并用：利用微生物发酵法生产AICAR（S），然后AICAR(S)经过有机化学合成的方法制成GMP。（2）利用细菌发酵生产鸟苷，然后以酶法或化学合成法将鸟苷进行磷酸化，得到GMP。（3）双菌混合发酵：利用XMP或黄苷生产菌与能将XMP或黄苷转化为GMP的菌株混合培养法。（4）利用直接发酵法生产GMP。第32页,共34页，星期六，2024年，5月目前，国内外多采用酵母提取核酸后进行酶解生产鸟苷酸。5`-鸟苷酸有助鲜作用，与适量谷氨酸钠按不同比例混合时，其鲜昧更优于5`-肌苷酸。在特鲜酱油方面也重要应用。在医疗方面，其钠盐用于治疗白细胞减少、血小板下降及肝炎等。第33页,共34页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第34页,共34页，星期六，2024年，5月关于生物合成核酸类药物核酸类物质药物一般可分为两大类：一类具天然结构的核酸类物质，另一类是自然结构碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物。第2页,共34页，星期六，2024年，5月前者是生物体合成原料或蛋白质、脂肪、糖生物合成与降解以及能量代谢的辅酶，这一类药物有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复，促使缺氧组织恢复正常生理机能，临床上已广泛使用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎缩等病症的治疗，包括肌苷、辅酶A、GTP、CTP、UTP、ATP、腺苷、辅酶I、辅酶Ⅱ等，多数是生物体自身能够合成的物质，具有一定临床功能，毒副作用小，基本都可经微生物发酵或从生物资源中提取。第3页,共34页，星期六，2024年，5月后一类药物是治疗病毒感染性疾病、肿瘤的重要手段，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。正式用于临床的抗病毒核苷类药物有三氮唑核苷、叠氮胸苷、阿糖腺苷等。第4页,共34页，星期六，2024年，5月核酸类物质生产方法有化学合成法、酶解法和发酵法三种。化学合成法生产，工艺比较复杂，设备条件要求较高；酶解法受到酶源及原材料的局限；发酵法以糖质原料生产核苷酸类物质，符合食用习惯，生产成本低、效益高，特别是目前基因工程育种技术及高产优化控制技术的采用，使发酵法生产成本大大降低，优势更为明显。第5页,共34页，星期六，2024年，5月主要核酸类发酵产物及其应用第6页,共34页，星期六，2024年，5月13.1肌苷的发酵法生产1．概述肌苷是近年来生产发展较快的一种生化药品，对不同类型的心脏病及肝脏病都有较好疗效，并具有无毒、无副作用的特点。另外，它还是唯一能代替人体内辅酶A功能的药物。肌苷经磷酸酯化后生成5`-肌苷酸，用作鲜味剂的前体物质。主要生产国是日本，试验室产量已达80g/L以上，我国实验室产量30g/L左右，生产水平在20g/L左右。第7页,共34页，星期六，2024年，5月肌苷化学名是次黄嘌呤核苷，是次黄嘌呤和核糖的缩合物，其磷酸酯为肌苷酸。在次黄嘌呤核苷中，核糖连在N-9位置上，以糖苷键的形式连接在以呋喃形式存在的核糖第一位碳原子上，分子式为C10H12N4O5，相对分子质量为268.23。肌苷为白色结晶或呈无水粉末状，无嗅，味微苦，熔点约为218℃，易溶于水，pH近中性。在饱和水溶液中约含肌苷15g/L，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中易溶，在氯仿、乙醇中不溶。第8页,共34页，星期六，2024年，5月肌苷的结构式第9页,共34页，星期六，2024年，5月2．生产菌种主要为细菌，如枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、产氨短杆菌、谷氨酸棒杆菌、谷氨酸小球菌、节杆菌、铜绿色假单胞菌、大肠杆菌等。此外，一些酵母和霉菌也可产生肌苷。第10页,共34页，星期六，2024年，5月3．培养基斜面培养基：葡萄糖1.0％、牛肉膏1.4％、蛋白胨1.0％、酵母膏1.0％、氯化钠0.5％，pH7.0~7.2。种子培养基：葡萄糖1.0％、酵母膏1.5%、蛋白胨1.0％、玉米浆0.5％、氯化钠0.5％，pH7.0~7.2。发酵培养基：葡萄糖12％、酵母粉1.4％、硫酸铵1.3％、玉米浆0.5％、尿素0.2%、氯化钾0.6%、磷酸氢二钠0.5％