新发现！Science揭示靶向疗法导致癌细胞耐药性产生的根本原因！.pdfVIP

新发现！Science揭示靶向疗法导致癌细胞耐药性产生的根本

原因！

基因突变是癌症发生与发展的重要驱动力，肿瘤内部遗传异质性

的产生使得癌细胞能够更好地适应环境中的选择压力。

通过对遗传位点进行分析，我们已经找到了对细胞癌化以及癌症

进展来讲十分重要的突变类型以及相应蛋白产物的活性瞬时变化特征。

1

然而，目前我们并不清楚导致基因组稳定性下降的分子机制。今天发

表在Science杂志上的一项研究揭示了靶向表皮生长因子受体

（EGFR）或BRAF信号的药物会导致结直肠癌（CRC）细胞的基因

组稳定性下降以及遗传异质性的升高，从而推动了癌细胞耐药性的产

生。

图片来源：Science研究背景早在1943年，Luria和Delbrück

等人发现：细菌对噬菌体产生抵抗力是由于自发的随机突变造成的。

2

因此，人们理所当然的认为癌细胞对药物产生的耐受性也是由药

物治疗之前已经存在的「自发突变」所导致的。

基于这一观点，药物治疗后癌症的复发是由于在药物治疗之前该

肿瘤组织中已经存在具有耐药性的「亚克隆」。而癌症复发的时间仅

仅决定于最初的耐药性亚克隆数量以及其扩增的速度。然而，微生物

领域的研究表明：在有选择压力的情况下，细菌与真菌也会因基因组

不稳定而产生新的突变，这一现象被称为「压力诱变」。

压力诱变在正常情况下对个体往往有害，但在外界压力存在时则

有利于微生物的存活。

例如，通过降低生长速率，细菌能够在含有抗生素的环境中持久

地生存。DNA错配修复效率的下降以及易错DNA聚合酶活性的上升

均帮助微生物提高了突变的几率。

从群体角度来看，突变率的上升会提高细菌的遗传多样性，从而

能够帮助它们适应复杂的生存条件，而在细菌已经完全适应之后，又

会有相应的反向调控机制激活，以防止有害突变的积累。基于对微生

3

物的「生存策略」的进一步了解，我们不禁怀疑：是否癌细胞也有相

似的「定向进化特征」呢？

此前研究表明，当使用靶向药物杀伤肿瘤细胞时，通常会观察到

耐药性亚群的出现，随着药物治疗的持续，这部分携带耐药性突变的

肿瘤细胞亚群最终占据主导地位并使得药物不再有效。

最近的研究表明，携带耐药性突变的肿瘤细胞不仅起源于最初的

亚克隆（事实上这部分占比极少），而且也可以来源于因药物刺激而

产生的新亚群。

4

随着药物治疗过程中肿瘤细胞的遗传多样性的增高，后者发生的

可能性也将大大增加。

因此，在持久性的药物治疗中，肿瘤细胞可能会改变其DNA修复

和DNA复制机制，以增强其遗传多样性及对抗多重风险的能力，这一

点或许与单细胞微生物类似。针对这一假设，来自意大利坎迪奥洛癌

症研究所的AlbertoBardelli团队研究了结肠癌细胞在受到药物刺激

之后的基因组稳定性变化情况，进而揭示了癌细胞的「应激演化策略」

5。主要内容靶向疗法破坏大肠癌细胞DNA错配修复以及同源重组的

能力为了验证这一假设，作者首先使用抗EGFR（表皮生长因子受体）

抗体「西妥昔单抗（CTX）」（西妥昔单抗与panitumumab的联合

使用被批准用于治疗RAS和BRAF突变的转移性CRC患者），或采

用西妥昔单抗联合BRAF抑制剂达布拉非尼（DAB）治疗人源大肠癌

细胞（DAB在BRAF突变的CRC患者中显示出潜在的治疗活性）