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湿热灭菌柜验证实例

实例1：

湿热灭菌设备的温度验证

1温度验证程序设计基本要求

湿热灭菌的基本程序设计基本要求源于US.FDA在上世纪70年代中期提出的，且在80年代施行

的：关于大容量注射“剂GMP技术性原则”五个方面要求：

(1)在灭菌工序应能确保产品达到F0≥8；

(2)灭菌前，待实验的容器中有最高带菌量，污染菌应具有最强的耐热性；

(3)每一个灭菌釜的每种装载方式及每种规格容器的验证实验均至少使用10支热电偶进行热分

布实验；

(4)用待实验容器灌注粘度相类似的产品进行热穿透实验，找出容器中升温最慢点的位置，至

少使用10个容器，每个均加入适当的生物指示剂并且插有热电偶。当灭菌釜的参数已经达到热

分布实验已经证实的可重现状态，温度达到设定的灭菌温度时，开始测定F0值，直到开始冷却

止；

(5)当产品达到灭菌温度直到开始冷却的过程，温度变化必须保持在±0.5℃以内。

2温度验证的功能测试步骤

由此技术设计要求出发，演化成为目前国内广泛采用的湿热温度验证的大容量注射剂实验方

法和实验器具,也是温度验证程序设计的基本要求。使用其作功能测试步骤及参考设备如下：

前提：湿热灭菌设备的安装测试合格，现场和公用工程外接条件完备。即通常讲（DQ，

IQ）已经结束后，位置在OQ运行确认。

2.1热分布测试

目的：找出最冷点位置，检验重现性。步骤：(1)设备仪器校正；(2)热电偶分布图；(3)空载热

分布实验，3次以上；(4)热电偶插入图；(5)装载（模拟生产装载最大，最小量）热分布实验，

各3次以上。

2.2热穿透测试

目的：肯定灭菌过程中被测试各点获得无菌保证值，特别是最冷点位置的F0值,监测检验重现

性。步骤：(1)设备校正；(2)模拟生产灭菌装载；(3)热电偶装载图；(4)同品同规产品最大与最小

装载热穿透实验，每状态3次以上。

2.3生物指示剂测试

目的：挑战性模拟生产可能因素造成的微生物污染程度来检验灭菌可靠性，对验证设计进行

检验。步骤：(1)方案的设计制定；(2)生物指示剂菌株的选择，测定D值；(3)标定浓度和制定样

品；(4)接种，装载；(5)低限灭菌(每产品，每规格每种灭菌程序至少3次以上）；(6)样品的培养

与鉴别；(7)评价结论（数据，样品分析）。

2.4偏差与调整

重新设计后，重复上面步骤。

2.5填写验证实验报告书

3湿热灭菌温度验证对验证仪器的基本要求

按前所述温度验证程序设计要求的技术原则的五方面内容，验证设备可包括三部分：(1)测温

元件；(2)测温编辑记录仪器；(3)辅助校正仪器。

3.1测温元件

测温元件采用敏感的多枝精密铂电阻或电偶组成，原理如图1。接线较长可以独立的摆放在灭

菌设备中选定位置，每支的误差在±0.5℃以下的测试精度范围。

校正时，发生误差越程件应筛选。这是因为误差越程后在后面的计算中将导致F0偏离，容易

带来误判结果。

电偶是温度到势能的变换器，而电阻是温度到阻值的变换器，两者在输出的信号上是不同

的。从输出特性灵敏度看精密铂电阻（RTD）为优。从测温范围上比较（-180~2000℃），价

性比上热电偶较优。

所以，经典教科书上和专家针对生产企业设备温度验证仍推荐热电偶。它是验证的温度信号

采集器（精密的多只眼睛）。目前开发先进的仪器采用无线信号传送作为测温元件。测温记录

仪就近接收发来的每一个信号，自动完成转换和记录、存储，但造价昂贵，特别小气，保管有

特别的要求,目前针对旋转釜国内已有使用。在灭菌釜的实际温度验证实验仪器上，国内外已经

开发和生产出成熟的部件和比较先进的仪器，如GE.Kaye（US）、raytek（US）、Sakura、

multi(Japen)、Schlumbergez(England)、Goodwill(台湾固纬)、Validator2000(北京祥鸿)等温

度验证仪。

3.2测温编辑记录仪器

测温记录仪器是整个实验的大脑。国内外诸多公司直接采用PC机开发，在Windows系统平台

基础上开发自己的多点数据记录、整理、计算、存储及I/O的接口软件，其集多功能软件为一体

装配在计算机中，既便携带，又图文齐备，直观可靠。

3.3辅助校正