第八章-质量源于设计第二节-“质量源于设计”的核心策略.pptVIP

*第八章质量源于设计第一节概述第二节“质量源于设计”的核心策略第三节“质量源于设计”与化学制药工艺研发*第二节“质量源于设计”的核心策略项目QbT法QbD法方法方式主要靠经验；每次通常改变一个变量。对与制剂产品CQAs相关的原材料属性和工艺参数进行系统的、相关机制的理解；进行多维实验以全面理解产品和工艺；建立设计空间；使用过程分析工具。生产工艺固定；主要依据初始时的全规模产品进行工艺验证；偏重于工艺的优化和重现性。在设计空间内调整；在整个生命周期内进行工艺验证，最理想的是进行持续工艺验证；偏重于控制策略和工艺的粗放型；采用统计的工艺控制方法。工艺策略工艺过程检验主要用于确定工艺是否继续进行；离线分析。使用过程分析工具，进行适宜的前瞻式和反馈式控制；对工艺操作进行追踪和趋势分析，以支持审评后的持续改进工作。控制策略制剂产品的质量主要通过工艺中间体和终产品检验控制。制剂产品的质量通过风险控制策略实现；质量控制提前至上游，有可能实现实时放行检验或减少终产品检验的必要性。产品质量标准主要控制方式；依据注册时的批数据制订。整个质量控制策略的组成部分；依据所需产品的性能制订。全生命周期管理应急式。预防性措施；有助于质量的持续改进。*一、风险评估风险是危害发生的可能性及其严重性的集合体。风险评估就是对风险进行识别、分析、评价和控制。风险识别：可以确认风险的潜在根源，包括历史数据、理论分析、实验数据和实践经验等；风险分析：可以对这些来源的危害程度和可检测能力进行估量；风险评价：借助概率论和数理统计等方法，与给定的风险相比较，可以对这些风险进行定量或定性的评价，确定风险的危害和重要程度；风险控制：通过减轻、避免风险的发生，把风险降低到可接受的程度。*一、风险评估风险排序风险排序的核心思想是对风险概率和风险影响集成效应的量化评估，从一定程度上看，评估结果越高，风险排序位次越高，其管控的重要性和紧迫性越强。*一、风险评估决策树模型类似于事件树，决策树开始于初因事项或是最初决策，同时由于可能发生的事项及可能做出的决策，它需要对不同路径和结果进行建模。*一、风险评估失败模型与效应分析该方法适用于常用过程参数，是基于控制策略的风险评估分析，包括相关因素的严重性、发生质量问题的可能性即可检测性。*例如：某原料药的酸化工艺的风险评估该酸化结晶工艺是将上一工序的料液搅拌降温至10℃以下后，用盐酸调节pH为2.0~3.0，搅拌料液至浑浊。然后进入结晶工序，控制温度为10℃±2℃，搅拌速率为50±10r/min，搅拌时间为6h±0.5h。*例如：某原料药的酸化工艺的风险评估1）进行工艺风险评价和排序。2）确定关键控制点及限制值。3）进行风险控制，建立监控程序和控制措施。4）建立验证程序，制定良好的标准操作规程，做好记录并形成文件后妥善保存。*二、控制策略实时放行检验（RealTimeReleaseTesting）实时放行检验根据工艺过程数据评价和确保生产过程和（或）成品质量的能力，通常包括已测得的物料属性和工艺过程控制的有效组合。*二、控制策略实时放行检验（RealTimeReleaseTesting）如果所有与实时放行检验相关的产品关键质量属性（CQAs）均通过工艺过程参数监测和（或）物料检验来保证，则批放行决策可能就不需要终产品检验。但产品仍要建立质量标准，并在被检测时可以通过。*二、控制策略过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology）过程分析技术（PAT）是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程，来确保最终产品品种达到标准的方式。*二、控制策略过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology）★优点：1）更大规模的抽样；2）快速反应时间；3）有限的或无样品制备，而且是非破坏性的；4）实时检验工艺性能，使得工艺过程中中间体或成品的实时质量保证成为可能。*★可用于化学原料药工艺研发的PAT：单元操作应用对象近红外光谱拉曼光谱FTIRFBRM反应监测终点测定√√√动力学和机理√√√选择性控制√√√结晶核化生长√√过饱和√√晶体大小√晶形√√过滤，干燥，研磨粒度√粒形√√√*三、试验设计QbD理念中，试验设计是对多变量在