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英雄者，胸怀大志，腹有良策，有包藏宇宙之机，吞吐天地之志者也。——《三国演义》
脂肪生成抑制剂药物开发的机遇与挑战
前言
脂肪酸是细胞生存所必需的，其作为生物能量基质、结构成分和
信号分子发挥作用。鉴于它们的重要作用，细胞已经进化出从替代碳
源生成脂肪酸的机制，通过一个称为从头脂肪生成（DNL）的过程。
尽管DNL对维持全身和细胞内环境稳定至关重要，但其慢性升高
与多种疾病和紊乱的发展相关，包括心血管疾病（CVD）、非酒精性
脂肪肝（NAFLD）、2型糖尿病（T2D）、多种癌症、病毒感染、自
身免疫性疾病和神经退行性变。因此，抑制DNL的核心酶，包括柠檬
酸/异柠檬酸载体（CIC）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A
羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FAS），是一种非常有吸引力的治疗
策略。
目前，已发现多种DNL抑制剂的天然产物，其中一些化合物已进
入到临床开发阶段，并已被批准用于治疗高脂血症，或已进入NAFLD
和肿瘤学的后期开发阶段。
DNL酶的生理和病理作用
DNL的生理调节作用很复杂，不同的细胞类型和营养状况有很大
差异。
能量平衡
DNL途径的活动似乎可以调节能量的摄入和消耗。例如，缺乏
Fas的老鼠减少了食物摄入量，而缺乏Acc的老鼠增加了食物摄入量。
从机理上讲，FAS和ACC对食物摄入的不同影响可以通过对丙二酰辅
酶A的不同影响来解释。丙二酰辅酶A抑制食物摄入：FAS抑制增加
丙二酰辅酶A，而ACC抑制降低丙二酰辅酶A。
脂质沉积：NAFLD–NASH
NAFLD患者的DNL发生率增加，这是导致脂质沉积增加的主要
因素。与这些观察结果一致，NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
患者肝脏中CIC、ACLY、ACC和FAS的表达增加。在喂食高脂饮食
（HFD）的小鼠中，Slc25a1基因的肝脏特异性缺失可降低肝脏脂肪
英雄者，胸怀大志，腹有良策，有包藏宇宙之机，吞吐天地之志者也。——《三国演义》
变性。在喂食高碳水化合物饮食的ob/ob小鼠中，使用小干扰RNA
（siRNA）对ACLY的短暂遗传抑制可降低肝脏脂质含量。
胰岛素敏感性：T2D
胰岛素抵抗是T2D的特征。在人类中，肝脏中DNL的比率与肝脏
和全身胰岛素敏感性呈负相关，Slc25a1的肝脏特异性缺失可改善小
鼠的糖耐量。在喂食高碳水化合物饮食的ob/ob小鼠中，siRNA介导
的ACLY表达抑制可降低空腹血糖并改善糖耐量。这些数据表明，抑制
DNL和/或上调小鼠肌肉和肝脏内的脂肪酸氧化可提高胰岛素敏感性。
心血管疾病
肝脏DNL升高导致血浆VLDL和LDL升高，这是心血管疾病致死
的主要危险因素。最近的研究发现，突发性心力衰竭和CVD死亡率与
DNL脂肪酸的增加呈正相关。与此相一致，ACLY中的基因变异与血
浆LDL降低和心血管事件减少相关。
癌症
DNL在许多癌细胞中具有组成性活性，并贡献了大部分细胞内脂
质。现在人们已经认识到，常见的基因突变（例如，编码p53
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