多糖结合疫苗药学研究及评价技术指导原则（试行）.pdfVIP

国家药品监督管理局药品审评中心

2024年12月

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目录

一、前言3

二、生产用菌种及种子批4

（一）生产用菌种5

（二）种子批5

三、培养基和生产用原材料6

四、生产工艺6

（一）一般要求6

（二）多糖抗原9

（三）载体蛋白10

（四）结合物原液11

（五）制剂处方及生产工艺13

五、质量研究15

（一）产品质量特性研究15

（二）杂质分析18

（三）生物学活性19

六、质量标准19

（一）精制多糖20

（二）多糖降解物20

（三）多糖活化物、衍生物20

（四）载体蛋白21

（五）单价结合物原液21

（六）半成品22

（七）成品（不含多联疫苗）22

（八）分析方法开发和验证23

（九）标准物质26

七、稳定性研究27

八、直接接触制品的包装材料和容器27

九、名词解释28

十、参考文献28

十一、缩写词列表29

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一、前言

多糖结合疫苗（PolysaccharideConjugateVaccine），是指采

用化学或其他方法将病原微生物的多糖抗原结合在载体蛋白上所制

备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，

如b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗、脑膜炎球菌多糖结合疫苗和肺炎

球菌多糖结合疫苗等。细菌多糖为T细胞非依赖性抗原（TCell-

IndependentAntigen,TI-Ag），多糖结合疫苗可赋予多糖抗原组分

T细胞依赖性抗原（TCell-DependentAntigen,TD-Ag）特征，诱导

产生的抗体可通过同种型转换、亲和力成熟和免疫记忆等功能提升疫

苗的临床有效性。

多糖分子的多分散性、活化及结合位点的随机性、化学反应对糖

链的影响等决定了多糖抗原中间产物及结合物的不均一特征。同时由

于多糖结合疫苗生产涉及多个工艺步骤，且多糖及载体蛋白的存在形

式、抗原表位等在各工艺步骤中均可能发生变化并传递到下一步反应。

因此，在整个药学开发过程中，需关注工艺步骤对各个中间产物抗原

性、均一性和质量可控性的影响，加强工艺控制及过程控制，开展全

面的工艺研究及验证，确证工艺参数对质量属性的影响，确保批间一

致性及工艺稳健性。建议同时关注整个工艺过程中多糖/蛋白结构变

化趋势及生物学活性变化趋势，采用理化结构解析及免疫反应表征等

多种分析方法和策略综合提升此类产品的开发水平及质量控制，并鼓

励积累构效关系相关研究数据。

多糖结合物的全面结构解析尚存在技术挑战，因此应建立工艺表

征（ProcessCharacterization）、工艺过程控制、采用多种分析手

段的综合质控体系。多糖结合疫苗质控方法多为理化方法和免疫化学

方法的组合或联合使用，应建立灵敏、特异性强的检测方法体系，并

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需根据不同工艺阶段的产物特性选择适用的方法；对于含量低或需预

处理的方法，应确保检测过程能够反映产品的真实状态；对于多糖含

量等检测方法，如在不同生产阶段使用了不同原理的方法，应确保两

种方法具有相关性或等效性。

近年来，随着技术的发展和作用机制（B细胞表位、T细胞表位

等）的研究，多糖结合疫苗未来的研究方向包括新型病原体的开发、

更高价次多价疫苗或多联疫苗的开发、新型含有更多T细胞表位或额

外功能的载体蛋白开发、新型的结合方式（如，生物结合、点击化学

等）开发等。

本指导原则适用于采用化学法制备的共价结合多糖结合疫苗及

以其为组分开发的联合疫苗。对于包含多糖结合疫苗的多价疫苗以及

多联疫苗，在进行药学研究时应一并参考联合疫苗的相关指导原则。

对于采用新型载体蛋白，新型结合技术路线如基因工程表达的结合疫

苗、多抗原呈递