模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则.pdfVIP

2024年12月

目录

一、前言1

二、基本原则2

三、模型引导的研究设计3

（一）总体考虑4

（二）试验设计考量5

（三）剂量设置6

（四）数据需求与收集7

（五）给药方案调整相关信息11

四、建模与模拟12

五、剂量合理性评估15

六、相关考虑17

参考文献21

一、前言

剂量探索和优化是创新药物研发过程中的关键研究内容之

一。未进行充分的剂量探索可能导致上市的剂量非最佳剂量，

患者不能获得疗效最大化和安全性风险最小化的治疗，存在治

疗失败甚至药物撤市的风险。在药物上市前应综合考虑患者获

益风险比，进行充分的剂量探索研究，以确保上市后适应症人

群接受最佳治疗剂量。因此，充分的剂量探索和优化对确证性

临床试验中所用剂量为最佳剂量提供证据支持和足够信心，具

有重要意义。

剂量探索和优化是一个多阶段的过程，涉及多学科知识和

方法。每个研究阶段均应充分分析已有非临床和临床数据，形

成充分的证据链进一步支持下一阶段的剂量探索和优化。模型

引导的剂量探索和优化是基于对药物和疾病特征的理解，采用

数学模型和统计方法，通过整合并量化不同研究阶段和不同维

度的信息，对人体内暴露及安全有效性数据进行充分分析，既

可作为剂量选择的科学证据，又可形成评估药物有效性和安全

性的补充证据，以减少临床研究过程中的不确定性。与传统的

基于人体“试错型”剂量探索试验相比，模型引导的剂量探索和

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优化可有效支持剂量选择，优化临床试验设计、减少不必要的

临床试验以及高效推进新药开发进程，支持临床研究决策，提

高研发成功率。

本指导原则中的剂量探索和优化是指给药方案的探索和选

择优化，包括给药剂量（含滴定、负荷、维持剂量）、给药间隔、

持续/间歇给药、给药总时长等。

本指导原则主要阐述化学药品和生物制品尚未开展目标人

群确证性临床试验之前，在探索性临床试验阶段进行的剂量探

索与优化、试验设计和模型分析的基本原则与总体考虑，以支

持确证性临床试验给药方案的科学合理性。其它临床试验阶段

开展的剂量探索和给药方案优化也可参考本指导原则。放射性

药物、细胞和基因治疗等产品可视情况参考本指导原则。本指

导原则不涉及首次人体试验的起始剂量选择。

二、基本原则

剂量探索和优化应贯穿药物研发和上市后的全过程。随着

药物研发的推进，不断验证药物的作用机制，明确药物作用特

点。通常情况下，剂量探索需充分考虑疾病病理特点、药物靶

点信息、支持给药方案的非临床证据、药代动力学及药效学特

征、暴露-效应关系、治疗窗、安全有效性相关临床研究证据、

患者人群特征、联合用药等多个维度信息，同时参考同靶点或

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同类药物的推荐给药方案。其中，充分的剂量/暴露-效应关系探

索，包括充分的剂量-暴露关系及暴露-效应（安全性和有效性/

药效学）关系，是支持剂量合理性的关键信息。

不同适应症的临床试验给药剂量选择应基于充分的数据支

持。当同一个药物应用于不同目标适应症人群，原则上，各适

应症的给药剂量均应进行充分的探索和论证。某些情况下，如

药代动力学、药效学或作用机制等相关数据，可用于支持多个

目标适应症人群剂量探索。

建模与模拟是临床试验剂量探索和优化的重要技术手段之

一，模型引导的剂量探索和优化需明确研发过程中的具体问题，

并针对问题开展研究。比如前瞻性设计数据收集方案，提早准

备并在试验中及时、准确、完整地收集所需的数据。需关注模

型引导的剂量探索在证据链中的决策权重，充分评估模型因现

有的知识、数据和技术局限性产生的风险。在满足研究的科学

性基础上，还应实施严格的质量控制措施，保证数据分析的完

整性和可追溯性。

三、模型引导的研究设计

模型引导的剂量探索和优化综合使用多种定量药理学研究

方法建立整体研究策略，将剂量-效应关系拆解成一系列符合生

理、病理和药理学知识的剂量-暴露关系以及暴露-效应关系，以

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支持临床试验设计和剂量选择。

（一）总体考虑

剂量探索和优化是药