专题二常见的细胞信号转导通路.ppt

NIK☆在RIP蛋白缺失的情况下，NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。NIK可直接磷酸化，激活IKKα。☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的激活。小结①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO，充分激活IKKα，从而使信号通路激活。②在NF-κB经典信号通路中，TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是必需的。NF-κB信号通路NF-κB转录活性的调节在未受到刺激的细胞中，目的基因的κB位点被P50或P52的同型二聚体所占据。在这个阶段，Bcl-3和IκBζ既可以通过移去和稳定P50或P52的同型二聚体来正向和反向调节NF-κB信号通路。ANF-κB信号通路NF-κB信号通路当细胞受到刺激后，随着信号的传递，IκBα蛋白降解后，P65可以在细胞质中被IKKα或PKAc磷酸化，还可以在细胞核中被MSK1/2或RSK-1（重组链激酶）磷酸化，磷酸化的P65更容易和CBP/P300结合，从而发生组蛋白和P65乙酰化，促进目的基因的表达。NF-κB信号通路在IKKα的作用下，共激活因子CBP/P300被磷酸化，从而与辅阻碍物HDACs发生交换，磷酸化的共激活因子CBP/P300与NF-κB二聚体结合。NF-κB信号通路IKKα和MSK1也可以直接磷酸化组蛋白来促进转录。当NF-κB与目的基因结合以后，IκBα和IκBε可以通过分离NF-κB与目的基因而对NF-κB信号通路进行反向调节目前，对于已经激活的NF-κB信号通路的终止还不太清楚：在下调NF-κB表达中，IκB蛋白和其他基因表达产生的上游信号元件是关键的因素。细胞因子信号转导抑制因子SOCS-1，其除了可以影响上游JAK-STAT信号元件，同样可以降低NF-κB的转录活性。IKKα可以通过促进p65和c-Rel在细胞内降解，从而引起已激活的NF-κB信号通路的终止。但是，以上的结论还需要进一步的证明。NF-κB信号通路0102NF-κB信号通路的终止NF-κB信号通路随着NF-κB信号通路和一些疾病（如：癌症，哮喘，肌营养不良）之间联系的发现，NF-κB信号通路将更加受到人们的关注。12另外，通过阻碍NF-κB信号通路，即发展通路中的抑制因子的作用，来防治一些疾病，将成为人们未来研究的又一重点。3虽然，对于NF-κB信号通路中的一些基本性的问题，我们已经进行了深入的研究。但是，其中的很多问题，例如不同的NF-κB二聚体的调节，泛素的正确作用，IκBα亚型的其他作用等等，都是需要进一步研究和探索的。NF-κB信号通路NF-κB信号通路与癌症NF-κB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。NF-κB的下游基因包括CyclinD1和c-Myc，因此NF-κB的持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控。NF-κB在很多癌细胞中表达异常，75％的乳腺癌样品中NF-κB的表达比正常组织高很多倍。NF-κB对肿瘤转移具有明显的促进作用，它能促进肿瘤转移相关基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表达。NF-kB还能诱导VEGF表达，促进血管形成。此外，NF-kB还能通过调节COX2等基因的表达来促进肿瘤生长。NF-κB信号通路NF-κB与肿瘤治疗息息相关。目前，国内外主要以NF-κB为靶点，使用抗氧化剂抑制NF-κB活性以及针对p65和p50设计小分子干扰RNA（siRNA），抑制NF-κB合成等方法作为癌症的治疗策略。TNF-α具有很好的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能，许多国家开展了用TNF治疗癌症的临床研究。IFN-α、IFN-β、TNF-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF被批准用于临床肿瘤治疗的几种细胞因子，都与NF-κB的信号通路有关。12NF-κB信号通路Keap1-Nrf2-ARE信号通路氧化应激产生的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）直接或间接地损伤细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。机体形成了一套复杂的氧化应激应答系统，当暴露于亲电子试剂或活性氧刺激时，能诱导出一系列的保护性蛋白，以缓解细胞所受的损害。Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE相互作用，调节下游抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达Keap1-Nrf2-ARE信号通路Keap1（Kelch2likeECH2associatedprotein1)Kelc