Nature子刊：蛋白质组学分析揭示癌症外泌体抑制抗肿瘤免疫反应.pdfVIP

Nature子刊：蛋白质组学分析揭示癌症外泌体抑制抗肿瘤免

疫反应

在大多数肿瘤类型中都发现了B细胞相关的自身免疫应答，并且

通过肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigens,TAAs）的自身抗

体得到了证明。自身抗体的产生可能先于疾病症状，持续数月或数年。

因此，循环中肿瘤相关自身抗体的检测或是癌症早期检测的可行方法。

TAAs被免疫系统识别从而引发体液反应的过程没有得到很好地阐明。

TAAs不仅包括携带突变的蛋白质，也包括结构上没有可辨别的改变的

蛋白质。改变的定位或翻译后修饰也会引起自身抗体的产生。体液免

疫应答在癌症中的功能意义尚不清楚，其改变肿瘤的发展或进展的证

据仍不清晰。

外泌体是30-150nm直径的细胞外囊泡（EVs），由特定的内体

生物发生途径产生。外泌体具有多样化的分子组成，包括源自其起源

细胞的蛋白质、RNA和DNA，并且可以防止在循环中被降解。EVs已

成为细胞间通讯的媒介和潜在生物标志物。外泌体也在免疫反应中起

重要作用。含有TAAs的肿瘤来源的外泌体可以将MHC-肽复合物以及

整个抗原转移到树突细胞（DC）中，以加工和交叉呈递给肿瘤特异性

T淋巴细胞。还有证据表明，肿瘤来源的外泌体可能对适应性和先天性

抗肿瘤反应产生抑制作用。

通过对血浆来源的循环抗原-抗体复合物以及癌细胞系和血浆来源

的外泌体的全面蛋白质组学分析，来自美国MDAnderson癌症中心

的SamirM.Hanash教授团队研究了肿瘤相关外泌体对胰腺癌中自身

抗体库的贡献。该研究发表在最新的NatureCommunications杂志

上，证明了肿瘤来源的外泌体与血浆中的循环免疫球蛋白结合，特别

是肿瘤外泌体的膜表面具有作为自身抗体靶标的大量TAAs库。该研究

提供了外泌体作为诱饵功能的证据，其减弱针对肿瘤细胞的补体介导

的细胞毒性。

具体来说，该研究使用来自胰腺导管腺癌（PDAC）患者血浆的免

疫球蛋白结合蛋白的深入蛋白质组学分析来研究与PDAC中的体液免

疫应答相关的抗原库，并鉴定与外泌体标志蛋白一起诱导抗体应答的

肿瘤抗原。PDAC细胞衍生的外泌体的分析揭示了它们的蛋白质成分

与PDAC血浆中的免疫球蛋白结合蛋白的显著重叠，并且与健康对照

相比，在PDAC细胞衍生的外泌体和患者血浆之间观察到显著的自身

抗体反应性。重要的是，PDAC衍生的外泌体诱导PDAC血清介导的

对癌细胞的补体依赖性细胞毒性的剂量依赖性抑制。总之，该研究提

供了外泌体呈递大量肿瘤抗原的证据，外泌体肿瘤抗原诱导自身抗体

并发挥针对补体介导的细胞毒性的诱饵功能。

PDAC外泌体的蛋白质组学分析

与可溶形式的蛋白质相比，外泌体上的B细胞天然表位可能更有

效地呈递并保护免于蛋白水解，使得它们更容易被B细胞接近，并导

致协调的CD4+和CD8+T细胞反应和自身抗体的分泌。

尽管如此，评估肿瘤外泌体负载DCs用于免疫刺激的试验已显示

出有限的临床抗肿瘤效力，并且越来越多的数据表明肿瘤来源的EVs

似乎确实具有免疫抑制作用。有大量证据表明肿瘤外泌体通过抑制T

细胞和NK细胞的活化，促进髓源性抑制细胞的产生和增强T调节细胞

功能来抑制抗原特异性和非特异性抗肿瘤反应。该研究提出肿瘤外泌

体可能促进有利于免疫逃逸的B细胞反应。例如，外泌体可以促进免

疫抑制性B细胞群的扩增。多项研究表明，肿瘤浸润B淋巴细胞通过

具有免疫抑制功能的B细胞群增强肿瘤进展。此外，通过暴露几种

TAAs，PDAC外