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铁死亡的机制及其在相关疾病中的意义

兰斌;龚盛强;成绍武;贺超;廖君;葛金文;王国佐

【摘要】铁死亡是近年发现的一种铁依赖性脂质过氧化和活性氧(ROS)诱导的调

节性细胞死亡,在细胞形态特征和生化指标等方面与细胞凋亡、自噬和程序性坏死

等死亡方式存在较大差别,并显著涉及肿瘤、神经系统和缺血再灌注损伤等多种临

床疾病.深入认识铁死亡可为相关疾病的防治提供新的思路.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2018(038)009

【总页数】5页(P1337-1341)

【关键词】铁死亡;铁代谢;脂质过氧化;活性氧

【作者】兰斌;龚盛强;成绍武;贺超;廖君;葛金文;王国佐

【作者单位】湖南中医药大学中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室,湖南长

沙410208;湖南中医药大学中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室,湖南长沙

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410208;湖南中医药大学医学院,湖南长沙410208;湖南中医药大学中西医结合心

脑疾病防治湖南省重点实验室,湖南长沙410208;湖南中医药大学中西医结合心脑

疾病防治湖南省重点实验室,湖南长沙410208

【正文语种】中文

【中图分类】R363

2012年，在携带RAS突变基因的HT-1080纤维肉瘤细胞模型中，发现

erastin(爱拉斯汀)不仅能通过调节线粒体电压依赖性阴离子通道(voltage-

dependentanionchannel,VDAC)发挥抗肿瘤作用，同时抑制Na+非依赖性胱氨

酸/谷氨酸逆向转运体(Xc-)系统重要组成亚单元(SLC7A11)功能，减少胞内谷胱甘

肽(glutathione,GSH)合成的基本原材料，导致铁依赖性脂质活性氧(reactive

oxygenspecies,ROS)的累积增加，诱导细胞死亡[1]。而这种由选择性致死小分

子物质erastin触发的新型调节性细胞死亡是被我们先前忽视的类型，即“铁死亡

(ferroptosis)”。

1铁死亡潜在性生物指标

酯酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(Acyl-CoAsynthetaselong-chain

familymember4,ACSL4)是长链脂酰辅酶A(CoA)合成酶(ACSL)家族成员，催化花

生四烯酸和肾上腺酸合成为花生四烯酰CoA和肾上腺酰CoA，参与磷脂酰乙醇胺

或磷脂酰肌醇等带负电膜磷脂的合成，是脂质代谢途径的重要基因，通过敲除小鼠

和人类细胞中ACSL4基因，能有效减少erastin和RSL3诱导的细胞死亡率。与

HepG2和HL60等铁死亡敏感细胞相比，ACSL4在抗铁死亡(例如LNCaP和

K562)细胞中表达显著下调。应用CRISPR/Cas9实施全基因组筛选和基因芯片分

析，发现ACSL4是执行铁死亡发生的关键因素[2]，发挥出细胞保护的巨大潜力。

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作为GSH还原酶的辅酶，对维持细胞

内GSH水平发挥重要作用。通过人纤维肉瘤细胞系、人骨肉瘤细胞系和人横纹癌

细胞系等[3]12种不同的细胞系研究铁死亡经典诱导剂(erastin、RSL3和FIN56)

作用，胞内NAD(H)和NADP(H)水平均明显降低，并鉴定到脂质代谢下游效应物

ROS的形成，而NAD(P)(H)的消耗是脂质过氧化作用的结果，其含量水平可能是

监测铁死亡诱导剂敏感性的生物指标。

环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)是催化体内花生四烯酸合成前列腺素(PG)

初始步骤中的关键性限速酶。通过建立胶原酶诱导脑出血(ICH)模型小鼠[4]，前列

腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)编码的COX-2在ICH后神经元中高度表达，抑制

COX-2功能可减少ICH后的继发性脑损伤，使用liproxstatin-1(铁死亡抑制剂)处

理小鼠后，表现出明显的脑保护作用并改善神经功能，为ICH患者提供了潜在临

床治疗。

目前，针对铁死亡的研究仍处于初级阶段，深入阐明其在不同临床疾病模型中的生

化机制，对相关疾病治疗靶点的确证及药物研发具有重要意义。

2铁死亡的发生机制及其病理生理意义

铁死亡最显著特征为铁依赖性脂质活性氧(ROS)