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非酮性高甘氨酸血症研究进展2024（全文）

摘要

非酮性高甘氨酸血症(nonketotichyperglycinemia，NKH)，又称甘氨酸

脑病，是一种罕见的致死性常染色体隐性遗传病，是由于甘氨酸裂解系统

活性不足，使甘氨酸分解障碍而在体内蓄积，导致神经系统进行性损伤。

该病临床表现不一，根据临床结局分为重症型NKH和轻型NKH。脑脊液

甘氨酸水平升高为其特征性表现，进一步的确诊需要基因检测及酶活性检

测。目前该病缺乏有效的治疗手段且整体预后差，常用苯甲酸钠、N-甲基

-D天冬氨酸受体拮抗剂治疗。该文就NKH的研究进展进行综述，旨在帮

助临床医生全面识别NKH，并采取积极措施，以获得最佳治疗结果。

非酮性高甘氨酸血症(nonketotichyperglycinemia，NKH)是一种罕见病，

全球发病率大约为1/76000[1]。不同地区发病率差异很大，其中突尼斯

的凯鲁万地区发病率最高，为1/9984[2]，其他地区报道的发病率约为

1/138889[3]。NKH病死率高，预后差，尽早诊治是改善轻型患者预后

的关键。本文就NKH的研究进展进行阐述。

1发病机制及遗传学特点

1.1发病机制

甘氨酸在体内代谢主要是通过甘氨酸裂解系统(glycinecleavagesystem，

GCS)产生二氧化碳、甲烯四氢叶酸和氨。GCS是由P、H、T和L蛋白

组成的1个多酶复合物。NKH是由于编码GCS的基因突变使参与甘氨酸

代谢的酶活性缺失、GCS缺陷、甘氨酸分解障碍，最终导致甘氨酸在体

内异常的蓄积，特别是在脊髓和大脑内，过量的甘氨酸通过影响抑制性甘

氨酸受体和兴奋性N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)

受体导致脑损伤，故NKH又称为甘氨酸脑病[4,5]。

1.2遗传学特点

NKH为常染色体隐性遗传。编码P蛋白的GLDC基因定位于9p24.1，

80%的NKH是由此基因突变所致，目前已发现40多种突变，如

Ser56411e、F756de1、ARG51SER、GLY761ARG、ALA802VAL等。

在芬兰人中Ser56411e突变最为常见，占GLDC基因突变的70%。编

码T蛋白的AMT基因定位于3p21.31，10%~15%的NKH是由此基因

突变所致，目前发现的突变有G269D、G47R、R320H、H42R、183de1c

等。编码H蛋白的GCSH基因定位于16q23.3，该突变报道极少，不到

1%的NKH是由此基因突变所致。约有5%的NKH患者不是由上述编码

GCS的基因突变所致，而是由BOLA3(MIM613183)、LIAS(MIM

607031)和GLRX5(MIM609588)基因突变影响辅酶硫辛酸功能而引起

的NKH[6]，被称为变异NKH。Coughlin等[1]收集5个国际医疗中心

疑似NKH患者的资料，在578个家系中，鉴定出410个独特的家族突

变，包括246种新突变。80%的受试者为GLDC基因突变。在所有GLDC

等位基因中约52%为错义突变。GLDC的羧基端致病性较氨基端高。20%

的受试者为AMT基因突变，其最常见的致病类型是错义突变。Bayrak

等[7]回顾性研究10例土耳其NKH患者的临床数据，结果为GLDC