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制订抗生素有关物质标准的指导原则(草案)

欧洲药物管理局（EMA）

2010年7月14日

欧洲药物管理局（EMA）/人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）/质量工作小组（QWP）

/199250/2009

人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）使用（CVMP）

制订抗生素有关物质标准的指导原则（草案）

目录

执行摘要

1.介绍（背景）

2.范围

3.法律依据

4.基本要求

5.杂质谱以及报告、鉴定及控制限度

5.1.半合成活性物质

5.2.发酵制成的活性物质，单一化合物

5.3.发酵制成的活性物质，多组分

6.新应用和变化

6.1.新活性物质

6.2.未纳入欧洲药典的已知活性物质

6.3.纳入欧洲药典的活性物质

6.3.1.纳入欧洲药典，已公开和鉴定方法的已知活性物质

6.3.2.纳入欧洲药典，已公开，无鉴定方法的已知活性物质

6.3.3.纳入欧洲药典的已知活性物质，未公开

6.3.4.药典专论修订

7.药物制剂的标准

8.分析方法

定义

参考文献

附录：关于限度的注释

执行摘要

目前市场上的抗生素活性物质是通过化学合成、发酵或发酵后一次或多次合

成步骤（半合成物质）等方式制造的。与合成工艺相比，发酵工艺中可变性更大，

可控性更低，因此与纯合成产品相比，在生产中含有发酵工艺的活性物质的杂质

谱可能更复杂及难以预测。由于上述原因，发酵产品和半合成产品未包括在ICH

Q3和VICH10/11指导原则之内，这些指导原则就化学合成活性物质中引入的杂

质的鉴定、报告和控制限度制订了质量标准。

本指导原则旨在为未包括在上述（V）ICH指导原则中的内容提供如下指导，

即如何规范发酵产品或源于发酵产品的半合成物质的抗生素中的有关物质。

指导原则中制订了抗生素药品中有关物质的报告、鉴定和控制限度，这些药

品中的活性物质通过发酵或半合成得到。对于某些情况，如活性物质由几种密切

相关的化合物混合组成，可能难以适用通行的限度，提供了常规原则，就如何制

定具体限度、标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。对于指导原则中的要求

与欧洲药典中对应章节及各论之间的关系也进行了解释。

1.介绍（背景）

目前市场上大部分抗生素是通过化学合成或发酵方式得到。在某些情况下，

通过发酵所得到的抗生素，其化学结构可通过多步合成工艺进一步修饰之后，在

制剂生产中做为活性物质使用（半合成物质）。

和纯化学反应相比，发酵工艺涉及到生物系统，预测性差，可控性低，且更

为复杂。因此发酵产品的波动性比化学合成产品更大。所以，发酵产品的杂质谱

比合成产品更为复杂和难以预料。

为此，发酵产品以及由此得到的半合成物质并未包含在ICHQ3和VICH10/11

指导原则中，这些指导原则制订了化学合成活性物质中有关物质的鉴定、报告和

控制限度。指导原则中对限度的定义是，如果超出了该限度，该杂质即应该被鉴

定、报告或控制，该限度同样适用于欧洲药典总论“药用物质”。发酵产品及其

半合成衍生物不在该总论范围内。

没有其他指导原则的情况下，这些产品中的有关物质曾经根据一对一

（case-by-case）的方式进行评估，这导致了相同抗生素或同类抗生素中的不同

化合物（如头孢菌素）可能存在不同的杂质限度。因此，在批准新抗生素时能有

连贯一致的措施来制定杂质限度是十分必要的。

所以需要基于常规操作和经验的基础制定指导原则，为规范含发酵工艺抗生

素的杂质限度提供建议。该指导原则中对此都有所提及。

即便如此，如有必要，根据原料药/制剂的使用和暴露情况，在某些情况下

更高的限度要求是合理和可行的。

2.范围

本文件的规范对象为申请上市许可，为发酵所得或发酵后半合成所得的抗生

素（即，抗细菌物质）中的有关物质制定标准。未来可能将把范围扩大到其他抗

生素（如抗真菌物质）。文件为活性物质和药物制剂中的有关物质的范围和标准

提供指导。该指导原则不适用于用于临床试验的研究性药物制剂中的新活性物

质。本指导原则中提供了有关物质的报告，鉴定和控制限度。对于由几种密切相

关的化合物混合组成的抗生素活性物质，这些基本要求可能很难适用，提供了常

规原则，就如何制定具体限度、标准以及如何确定杂质谱限度进行了规定。此原

则中的限度适于一系列基本要求，可根