无菌制剂生产工艺验证研究.pdfVIP

去留无意，闲看庭前花开花落；宠辱不惊，漫随天外云卷云舒。——《幽窗小记》

摘要：对验证的起源与发展、实施验证的原因、验证的方法与

相关因素等进行了阐述，结合工艺验证的相关研究，对无菌制剂的生产

工艺设计及风险评估进行了分析，探讨了无菌制剂工艺验证的必要性及

无菌制剂工艺验证环节存在的问题和对策，并对验证的未来发展方向进

行了展望。

关键词：无菌制剂；工艺验证；最终灭菌；非最终灭菌

0引言

药品生产工艺验证最早源于美国CCMPCFR21文件的要求。美国FDA

现行的《药品生产质量管理规范》中虽然没有对工艺验证进行具体讨论，

但是验证这个概念体现在整个文件中。

美国、欧盟、世界卫生组织（WHO）、其他国家GMP以及GxP中都

对验证做出了相应的要求。我国早在1992年颁布的GMP中就对验证有

了部分要求；1998年修订版GMP在1992年版的基础上，加强了对验证

的要求；2010年修订版GMP中，其验证要求基本上已与欧美等发达国家

对验证的要求相一致。

随着GMP的不断发展以及人们对药品质量控制及监管的不断重视，

工艺验证得到了全球越来越多制药企业的认可。工艺验证不仅能满足药

政要求，还能保证始终生产出符合预先设定质量的标准产品。

1验证概况

1.1验证的起源与发展

去留无意，闲看庭前花开花落；宠辱不惊，漫随天外云卷云舒。——《幽窗小记》

验证是正确、有效地实施GMP的基础，是保证产品质量的关键因素。

可以说，没有经过验证的工艺，是不可能始终如一地保证药品质量的。

验证是一个证实或确认设计的过程，是一个确立文件的过程，是一个提

前发现问题的过程。在验证时，可以安排最差条件试验、极限试验和挑

战性试验。药品工艺验证是一个全面的概念，它包含了影响药品质量的

各种因素。通过详细的设计和生产工艺的验证，可以保证连续批量生产

的产品均能达到质量标准。

1.1.1起源

20世纪70年代，美国集中出现了一系列败血症病例，仅1973年从

市场撤回输液产品的事件就高达225起。触目惊心的药害事件引起了美

国FDA的高度重视，当局组建了特别调查小组对美国的注射剂生产商进

行了全面调查。整个调查历时几年，调查表明，引起败血症的原因并不

是美国的注射剂生产商无菌检查存在问题，也不是其违反了药事法规将

不合格品投放到市场中，而是由以下问题引起：无菌检查的局限性、设

备或系统设计与制造的缺陷、生产过程中的各种偏差及问题。经过调查

发现，输液产品污染与许多因素有关，如厂房设施、采暖系统、通风和

空气系统、水系统、生产设备、生产工艺等。其中，生产工艺尤为重要。

美国FDA对这次药害事件的调查结果让人们深刻认识到产品是需要

检验的，而仅仅检验并不能保证产品的质量。从“质量管理是一项系统

工程”的观念出发，FDA认为有必要制定一个新的文件，通过验证确立

控制生产过程的运行标准，通过对已验证过程状态的监控，控制整个工

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艺过程。这次药害事件的调查直接导致了验证这一重要的过程控制措施

的诞生。

1.1.2发展

自20世纪70年代初，从大容