先导化合物优化(LeadOptimization).pptVIP

先导化合物优化（LeadOptimization)目标：改善药效、药代、物化性质、安全性方法：DissectionshearingAssociationLocalmanipulationIsosterismTopliss1.DissectionShearing吗啡拼合原理Associationprinciple01药理作用的类型02拼合结构的专属性03有效剂量04拼合的方式05孪药（Twindrugs）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。062.Association双分子孪药协同孪药血管舒张剂肼基哒嗪受体阻断剂propranololAspirinParacetamol扑热息痛双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮（外用）Prednisolone,Cortisol类似物，消炎Chlorambucil,化疗药物，治疗CLLRetinoicacidVitaminE药效结构的拼合石杉碱甲：acetylcholinesteraseinhibitorTacrine(Cognex?):treatAlzheimersdisease.huprines通过间隔基相连3.Localmanipulation2开环3关环1同系物变换6改变基团的电性5大基团的引入、除去或置换4引入烯键同系物变换(Homologyprinciple)A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉剂活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痉挛PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthGABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation:氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn10203040506045763n羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋Carbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药合环使构象固定，影响药效学性质(药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环作用增强氯胍前药01环氯胍02estradiol03allenestrol04diethylstibestrol05开环可能降低药理活性06插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键作用相似，时间缩短引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布1H1receptoragonist2H1receptorantagonist3乙酰胆碱4大基团的引入、去除或置换3受体阻断药21a-肾上腺能激动剂拮抗剂(血管扩张药）易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位中枢积蓄致惊