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无菌原料药生产的无菌工艺验证

作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：854更新时间：2005-6-9

[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟

健康网讯：

无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺

的一个单元操作来完成。也称之为无菌工艺。将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法

很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经

0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出

符合无菌要求的原料药。

典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→

干燥→粉碎→混合→分装。灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。

这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。无菌工艺只有经过验证才能

确保产品的无菌性能。验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产

系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。

1验证前的准备

无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。验证前需做以

下准备工作。1.1生产设施的设计和确认

生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处

的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。应重视

设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。

1.2公用工程和环境的确认

影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其

中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。应制订公用工程的维护计划并按计划执

行。

1.3设备和工艺的确认

所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生

污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品

提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，

应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。

1.4设备的清洗和灭菌规程的确认

接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。对生产抗菌性或杀菌性

的药品，这种清洗尤为重要。否则会使模拟介质染菌而使验证失败。清洗和灭菌过程应经过

验证，保证清洗彻底和灭菌成功。

1.5模拟介质的选择和灭菌

选择的模拟介质应有如下特征：①没有抑菌作用，最好具促进细菌生长的作用。如果选

择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为有些

操作是使介质暴露，介质的尘粒会飘散在某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风

口附近，给细菌的滋生创造了条件，所以应有保护措施，尽量使难清洗的死角不被介质污染。

②模拟介质应在培养基内有较好的溶解度。如溶解性不好，培养基会发生混浊，影响结果的

判断。③模拟介质加入培养基后，不应影响培养基质量和pH的变化，以适应大多数细菌的

生长。④对设备无腐蚀性，对人体无害，对环境无污染。

通常可选用的模拟介质有PEG4000、PEG6000、乳糖和甘露醇等。模拟介质在使用

之前应灭菌。方法有γ-射线灭菌、湿热灭菌等。在确定灭菌参数后，都应对该灭菌方法进

行验证。

1.6培养基的选择和灭菌

一般应针对不同的微生物选择不同的培养基。如需氧菌和厌氧菌适宜用巯乙醇酸盐培养

基，需氧菌和真菌适宜用大豆酪蛋白消化物培养基。由于无菌工艺验证前，不知道系统中存

在什么样的微生物，而选择多种培养基分别测试又较难做到，因此应根据实际的生产工艺和

环境，选择适宜大多数微生物生长的培养基。相比之下，推荐用大豆酪蛋白消化物培养基，

因为多数无菌原料药的生产都和空气接触，污染厌氧菌的几率很小，被污染的微生物大多数

为需氧菌或真菌。

培养基灭菌的方法，有γ-射线灭菌法和湿热灭菌法，并对选用的灭菌方法进行验证。

培养基灭菌后应做生长促进试验。根据标准操作规程（SOP)制备大豆酪蛋白消化物培养基

并灭菌，分装于预定数量的试管中（此数量应有统计学意义）。一半试管中接种枯草芽抱杆

菌，接种量＜100CFU（colonyformingunit，菌落形成单元）；另一半试管中接种白