备课素材：胰岛素进入血液的机制 高二上学期生物人教版选择性必修1.docxVIP

胰岛素进入血液的机制

2020版高中生物学选择性必修一介绍了胰岛素参与维持血糖含量的稳定：

胰岛素由胰岛B细胞分泌，通过体液运输，作用与靶细胞。那么，胰岛素如何进出血液？

胰岛素在体内的旅程

胰岛素在胰腺的β细胞中转录和表达，然后通过门静脉循环输出到肝脏。在第一次通过过程中，超过50%的胰岛素被肝脏中的肝细胞清除。剩余的胰岛素通过肝静脉离开肝脏，在那里它沿着静脉循环到达心脏。胰岛素通过动脉循环分配到身体的其他部位。沿着动脉树，胰岛素促进血管舒张。动脉输送的胰岛素在肝脏中发挥代谢作用，并被进一步清除（第二次通过）。胰岛素在微血管水平离开循环，到达肌肉和脂肪细胞，在那里刺激GLUT4易位和葡萄糖摄取。剩余的循环胰岛素被输送到肾脏并最终被肾脏降解。

胰岛素的生物合成和分泌

A:胰岛素沿颗粒分泌途径成熟。胰岛素前原mRNA由INS基因转录并翻译成胰岛素前原肽。当它通过内质网和TGN传递时，前肽被加工成成熟的形式，最终以六聚体胰岛素/Zn2+晶体的形式储存在成熟的分泌颗粒中。

B:葡萄糖感知和代谢信号导致胰岛素颗粒分泌。胰腺β细胞通过分泌颗粒的胞吐释放胰岛素，受葡萄糖通过GLUTs进入、GK磷酸化和进入TCA循环所产生的一系列代谢和电信号控制。ATP依赖性K+(KATP)通道的关闭触发电事件，最终导致Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道（VDCCs）进入，从而触发由SNARE复合物蛋白介导的胞外分泌。总的分泌反应是由许多受体、通道、细胞内Ca2+储存、代谢信号和细胞骨架元件调节的。

C:胰岛通讯协调搏动胰岛素分泌。在胰岛内，β-细胞相互沟通，并与产生胰高血糖素的α-细胞和产生生长抑素（SST）的δ-细胞沟通，协调它们的活动。许多假定的胰岛内信使都与此有关，包括ATP、Zn2+、γ-氨基丁酸（GABA）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、乙酰胆碱（ACh）等。这些，以及通过间隙连接的电耦合，可能对搏动胰岛素分泌的生理协调很重要。

肝脏中的胰岛素清除

A:胰岛素被输送到肝窦，并通过开孔的肝窦内皮自由进入肝细胞。

B:提出的肝细胞胰岛素降解机制。胰岛素与IR结合并与CEACAM1形成复合物。在内化之前，细胞外IDE开始降解受体结合的胰岛素。内化后，内体IDE降解受体结合的胰岛素，一旦内体酸化，复合物解离，也释放胰岛素。任何剩余的胰岛素或胰岛素碎片都进入溶酶体进行完全的蛋白水解降解。

胰岛素与脉管系统的相互作用

A:内皮胰岛素信号传导导致大血管舒张。内皮细胞IR（胰岛素受体）与这些细胞中的主要底物IRS2结合，导致Akt的下游活化。Akt磷酸化内皮NO合成酶（eNOS），该酶催化l-精氨酸生成NO。NO自由扩散到血管平滑肌层，在那里它导致环鸟苷一磷酸的产生，诱导血管松弛。

B:胰岛素通过微血管内皮细胞进入肌肉和脂肪组织间质间隙的可能途径。胰岛素可以通过细胞旁（相邻内皮细胞之间）或细胞外（通过单个内皮细胞）穿过微血管毛细血管内皮。对于跨细胞途径，已经提出了受体介导和液相转运机制。

胰岛素转运途径的孔隙理论

基于其流体动力学尺寸，胰岛素分子可以通过多种途径从A（皮下空间）和B（循环的实质组织）到达循环。胰岛素可能利用囊泡-液泡细胞器转运，或通过与胰岛素受体结合进行跨细胞转运。流体动力学尺寸小于3nm的胰岛素分子，如人胰岛素和未结合的icodec，也可以使用粘附连接进行细胞旁运输。非常大的胰岛素分子，如efsitora（分子量64.1kDa）和HSA结合的icodec（分子量约73kDa），被认为主要使用大孔（25-30nm）。由于其较大的流体动力学尺寸，两者都可能通过缓慢流动的淋巴系统从皮下储存库吸收，这减缓了释放到循环中并限制了实质暴露。HSA（人血清白蛋白）

肌肉和脂肪细胞中的胰岛素信号导致GLUT4向质膜募集

胰岛素与肌肉或脂肪细胞表面的受体结合，激活典型的胰岛素信号级联到PI3K和Akt。在Akt的下游，AS160的磷酸化允许Rab8A和Rab13（在肌肉细胞中）和Rab10（在脂肪细胞中）的充分激活。在核周区域，Rab8A与其效应物MyoVa结合，Rab10与其效应物Sec16A结合，促进向外的囊泡运输。在质膜附近，Rab13与MICAL-L2和actin-4结合，而Rab10与RalA、Myo1c和Exocyst成分结合。同时，在PI3K的下游，胰岛素导致Rac1的激活，从而促进皮质肌动蛋白重塑的动态循环。总之，这些作用将GLUT4囊泡系在质膜附近的肌动蛋白细胞骨架上。插图：对接的GLUT4囊泡准备与质膜融合。固定化的GLUT4囊泡通过在质膜上的VAMP2囊泡与syntaxin4和SNAP23之间形成SNARE复合物与膜融合。