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HPV感染后微环境在子宫颈癌发生发展中的研究进展

【摘要】人乳头状瘤病毒(HPV)是一种常见的性传播病毒，尽管绝大多数HP

V感染通常是一过性的，可被自然清除，但仍有10%^15%的患者持续感染并进展

为相关病变。HPV感染后的角质形成细胞协同子宫颈-阴道局微环境构建支持

性感染后微环境(PIM),这是HPV持续感染和子宫颈病变恶性进展的关键因素。

PIM由免疫细胞、宿主基质以及其衍生成分(包括趋化因子、细胞因子和代谢物

等)构成。PIM从免疫抑制微环境、炎症和氧化应激、细胞外基质重塑、血管生

成和代谢重编程5个方面促进HPV持续感染和子宫颈癌的发生发展。本文对PIM

的成分、作用和潜在治疗靶点进行全面综述，以期对子宫颈癌防控提出新的思路。

在我国，人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)的总体流行率为

21.66%[1],面临着严峻的子宫颈癌疾病负担。HPV属于非包膜DNA病毒，其

基因组是一段长约8000个碱基对、全封闭的双链环状DNA分子。HPV感染后的

角质形成细胞与子宫颈-阴道局微环境协同作用，构建支持性感染后微环境(P

ost-infectionmicroenvironment,PIM)。PIM是维持HPV持续感染和子宫

颈病变恶性进展的关键因素，深入了解PIM的成分、作用和潜在治疗靶点，有助

于优化子宫颈癌的防控策略。

一、PIM的形成及成分

PIM的形成始于HPV病毒颗粒进入子宫颈复层鳞状上皮基底层的角质形成细

胞，这一过程可由机械损伤、炎症、高温及辐射损伤引起[]oHPV感染后的

角质形成细胞与免疫细胞、宿主基质及其衍生成分(包括趋化因子、细胞因子和

代谢物等)之间的相互协调作用促进PIM的形成。

角(一质)形成细胞

角质形成细胞具有Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)和维甲酸诱

导型基因I受体(retinoicacid-induciblegeneI,RIG-I)等多种病原

体识别受体，作为先大性免疫细胞发挥抗病毒作用［3］o然而，HPV干扰角质

形成细胞中的多种信号通路，逃避上皮细胞的免疫监视。HPV进入角质形成细胞

的细胞核后，表达HPV早期癌蛋白E1和E维持病毒基因组的低水平扩增，表达

E5、E6和E7蛋白抑制角质形成细胞的先大性免疫反应［4］。HPVE5蛋白限制细

胞表面的主要组织相容性复合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

递呈的抗原库［5］。HPVE6和E7蛋白则通过诱导泛素C末端水解酶LI(ubiqu

itincarboxy-terminalhydrolaseLI,UCHL1)限制肿瘤坏死因子受体相关

因子3(tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactors3,TRAF3)

的激活,并抑制干扰素调节因子(interferonregulatorytranscriptionfac

tor,IRF)3二聚体的核转位，从而抑制干扰素表达［6］。HPV18型E7蛋白抑

制环磷酸鸟昔-磷酸腺昔酸合成酶(cyclicGMP-AMPsynthase,cGAS)-干扰

素基因刺激物(stimulatorofinterferongenes,STING)信号轴［7］。HPV

16型E7蛋白抑制y干扰素诱导的信号传导及转录激活蛋白1(signaltransdu

cerandactivatoroftranscription,STAT1)的磷酸化，抑制IRF-1和转运

体相关抗原处理亚基1(transporterassociatedwithantigenprocessing,

TAP-1)的表达，降低角质形成细胞表面MHC-I类抗原的递呈效率［8］。总

之，这些通路通过改变角质形成细胞的特征、干扰免疫介质，促进PIM的形成。

见图lo

注:HPV表示人乳头状瘤病毒;MHC-I表示主要组织相容性复合物I;cGAS表示环磷酸鸟昔-磷酸腺脊酸

合成酶;cGAMP表示环鸟昔酸-腺苜酸;STING表示干扰素基因刺激物;TLR表示Toll样受体;RIG-I表示

维甲酸诱导型基因I受体;TRIF表示TIR结构域含量接头蛋向；TRAF3表示肿瘤坏死因子受体相关因子

3;UCHL1表示泛素C末端水解酶LI；TBK1表示