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微生物组及其代谢物调控神经胶质瘤的研究进展2024(全文)

脑肿瘤是最致命的肿瘤之一，其中神经胶质瘤是全球公认的中枢神经

系统中最常见的原发性脑肿瘤。神经胶质瘤起源于神经胶质，分为6个不同

的家族:成人型弥漫性神经胶质瘤、小儿型弥漫性低级别胶质瘤、小儿型弥

漫性高级别胶质瘤、局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤，

以及室管膜瘤。根据世卫生组织(WHO)的分类，神经胶质瘤可分为1级、

2级、3级和4级，其中多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的神经胶

质瘤类型，被WHO归类为与高死亡率相关的4级脑肿瘤。目前，胶质瘤的

治疗方法主要包括:手术切除、放疗和药物治疗等。不幸的是,微血管增殖、

细胞异质性、双侧浸润和广泛的假性栅栏坏死等组织学特征，是GBM侵袭、

耐药和各种治疗后复发的原因。此外,胶质瘤的潜在发病机制尚未阐明。

越来越多的证据表明，微生物组与多种中枢神经系统疾病高度相关，包

括帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、自闭症谱系障碍、卒中等。

然而，微生物组在神经胶质瘤中的作用及机制有待进一步探究。因此，明确

微生物组和神经胶质瘤的关系,有利于深入了解中枢神经系统肿瘤的发病

机制和寻找潜在的治疗靶点。

1微生物组与神经胶质瘤

1.1肠道微生物组

肠道微生物组由(10〜100)万亿共生微生物组成，主要包括病毒、细菌、

真菌、古菌和原生动物。肠道微生物组在体内发挥着至关重要的作用，如帮

助新陈代谢，促进消化，产生必需的维生素，刺激肠道免疫反应，防止病原体

侵入等。此外，肠道微生物组可通过控制肠道上皮细胞的分化和增殖，调节

胰岛素释放。研究证实肠道微生物组可通过以下5种途径参与大脑沟通，

包括全身的免疫系统、神经递质和神经调质、肠道局部神经网络、下丘脑

-垂体-肾上腺轴(HPA),以及肠道黏膜屏障和血脑屏障(BBB)o

研究发现，肠道微生物组与脑肿瘤进展的不同阶段有关,提示肠道微生

物组可用作肿瘤预测和诊断的工具。研究人员将小鼠胶质母细胞瘤细胞系

GL261-Luc,植入健康的C57BL/6小鼠体内，构建了神经胶质瘤模型小鼠。

结果发现，与健康小鼠相比，神经胶质瘤模型小鼠肠道中拟杆菌门

(Bacte-roidetes)和放线菌门(Actinoacteria)的丰度随着神经胶质瘤的

生长而降低，而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度随着神经胶质瘤的发展而增

加。临床研究同样发现，与健康个体相比,GBM患者肠道中副萨特氏菌

(Parasutterella)和志贺菌属(Escherichia-shi-ella)的相对丰度显著增加,

而瘤胃球菌属(Rumino-coccus)、粪杆菌属(Faecaliacterium)和普雷沃

氏菌属(Prevotella_9)的相对丰度显著降低。与此同时，一项双向孟德尔随

机化研究，确定了普雷沃氏菌(Prevotella_7)与胶质母细胞瘤的发展存在双

向因果关系。此外，在胶质瘤瘤体内发现了特异微生物组的DNA、RNA和

脂多糖(LPS),进一步说明肠道微生物组与胶质瘤的发生及发展存在密切联

系。

总的来看，最近的多个神经胶质瘤肠道微生物组研究都侧重于分析肠

道微生物组对神经胶质瘤发生及发展的相关性，并明确了调控神经胶质瘤

发生的潜在肠道微生物群生物标志物。这些研究为神经胶质瘤的预防和治

疗提供了新的见解和策略，为神经胶质瘤患者制订个性化治疗方案提供了

实质性支持,同时可能提高患者的生存率和生活质量。

1.2肿瘤内微生物组

随着分子生物学技术的发展，包括GBM在内的多种肿瘤类型，均报道

了肿瘤内微生物组的相关信息。这些报道证实,肿瘤内微生物组是肿瘤微环

境的重要组成部分,直接与肿瘤微环境相互作用，进一步影响肿瘤的发生和

发展。例如，肿瘤内微生物组不仅影响肿瘤基因的表达和致癌途径，还可调

节免疫细胞功能，刺激炎症，从而诱导炎症反应，进一步影响肿瘤的发生。目

前相关研究已初步探索了肿瘤内微生组在肿瘤中发挥的作用。

NejmanD等通过免疫组织化学、荧光原位杂交、电子显微镜、培养

组学和基因组测序等组合方法，证实神经胶质瘤内存在瘤内微生物组。与此

同时,ZhaoJ等采用16srRNA测序方法,分析了40例人源GBM样本,

揭示了胶质瘤内微生物组的组成，发现辛普森多样性指数和GBM微生物

组的细菌种类数量，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和