医药行业研究·创新药系列：DLL3，SCLC领域高潜力靶点(更新).pptxVIP

核心观点及摘要DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点。它作为Notch信号通路重要配体，在正常组织表达受限，在小细胞肺癌、黑色素瘤等神经内分泌肿瘤细胞表面却高度富集，为靶向治疗提供可能。小细胞肺癌极具侵袭性，预后不佳，传统治疗手段有限，一线用免疫+铂基化疗，二线仅拓扑替康获批多年。虽艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T曾折戟，但2024年AMG757成功获批上市，再鼎/宜联相关产品初显锋芒，信达生物IBI3009获批临床，再度掀起DLL3靶点研发热潮，有望为肿瘤患者带来新曙光。DLL3是肿瘤治疗的理想靶点。DLL3是Notch信号通路的重要配体，在正常组织中，DLL3表达量低且多局限于细胞质；而在多种肿瘤细胞中，如约80%-96%的小细胞肺癌细胞、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使其成为一个理想的肿瘤治疗靶点。小细胞肺癌侵袭性强，预后差。小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断的13%–15%。被诊断为小细胞肺癌的患者预后差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制。目前小细胞肺癌的一线SOC治疗是以免疫+铂基化疗为主，拓扑替康是20多年来唯一被批准用于SCLC二线治疗的药物。DLL3是SCLC领域高潜力靶点。2016-2020年以来，艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T在SCLC多个临床研究的失败，使得DLL3靶向药物用于SCLC蒙上阴影。2024年以来，又因AMG757（DLL3/CD3）的研究成功及获批上市再次激发该靶点的研发热情。近期，再鼎/宜联的DLL3ADC初步数据惊艳，引发该靶点在ADC应用的再探索。信达生物IBI3009（DLL3ADC）也于近期获批临床。相关公司：小细胞肺癌侵袭性强，预后差，是重要的肿瘤创新药市场，存在巨大未满足临床需求。我们看好国内企业在小细胞肺癌领域突破，看好信达生物、再鼎医药等公司。风险提示：审评不及预期风险，行业政策风险，研发不及预期风险，审批不及预期风险，销售不及预期风险，市场竞争加剧风险2

DLL3：SCLC领域高潜力靶点

4数据来源：公司公告、中信建投DLL3视为SCLC领域高潜力靶点DLL3结构：DLL3是一种I型跨膜蛋白，包含一个跨膜结构域，N端胞外结构域，一个短的C端胞质尾部。DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是胞外区域由一个由40个氨基酸组成的N端保守DSL结构域、6个EGF样重复序列组成，其中，DSL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。ASCLE1是DLL3的转录因子;DLL3是一种抑制性Notch通路配体，在小细胞肺癌中高度上调。Notch信号在神经内分泌肿瘤生长过程中下调，并被DLL3抑制。在高达85%的人类SCLC中，DLL3在症细胞膜中过表达，但在正常组织中以低水平表达或局限于细胞质，这一事实使其成为免疫治疗靶向策略的有吸引力的靶点。DLL3：SCLC领域高潜力靶点表：DLL3信号通路

5DLL3视为SCLC领域高潜力靶点DLL3与小细胞癌：DLL3是唯一非经典的只参与顺式抑制的配体，在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药。DLL3作为Notch信号通路的一个配体，其在SCLC细胞中的高表达与细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强有关。在SCLC中，高表达DLL3可抑制Notch信号通路促进肿瘤细胞的生长，而低表达DLL3可阻止Notch/DLL相互作用的横向抑制。由于DLL3在SCLC中的高表达和其在肿瘤发展中的作用，DLL3成为了SCLC治疗的一个有吸引力的靶点。有许多靶向DLL3的药物在临床开发中，针对DLL3靶向治疗的策略：抗体偶联药物（ADC），T细胞结合器（TCE），CAR-T细胞疗法。DLL3：SCLC领域高潜力靶点表：DLL3信号通路数据来源：公司公告、中信建投

6市场寄予首款DLL3ADC药物Rova-T较高期望Rova-T：Rova-T由靶向DLL3的IgG1单抗与具有DNA毒性的吡咯苯并二氮杂卓(PBD)偶联组成，DAR值6.5。Rova-T是一种DLL3靶向ADC，其包含DLL3特异性人源化单克隆抗体（SC16），该抗体通过可裂解的二肽连接子与吡咯并二氮茚（PBD）二聚体毒素偶联。其结构主要包括两个重链和两个轻链，这使其能够有效与TGF-β受体结合，阻断该通路的信号转导，从而减弱肿瘤免疫逃逸的能力。Rova-T与