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药物毒代动力学研究技术指导原则

一、概述

毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平

下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险

（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其

研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受

试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：

（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与

毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物

种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临

床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依

据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），

有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验

设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安

全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代

动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则

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毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）

（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力

学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中

进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本内容

（一）暴露量评估

毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身

暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力

学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性

试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄

取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性

和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可

能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的

化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。

暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试

物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受

试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可

导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验

仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。

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（二）毒代动力学参数

毒代动力学研究是通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力

学参数的。暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆（血清或

全血）浓度或AUC来表示。某些情况下，可选择测定组织中的受试物

浓度（见注释7）。

用于评估的毒代动力学参数通常有：AUC、C、C。某些试

0-Tmax(time)

验可考虑仅开展毒代动力学的监测