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ADC在胃癌治疗中的进展与展望2024（全文）

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。

2020年胃癌新增例1089103例,死亡768793例，是全球第五大常见

癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行学分布因性别和地理区域而异,

男性的发率是女性的两倍，东亚和东欧的发率更高。胃癌通常可以根

据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。

胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反

应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。

目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、

PD-L1和Dickkopf-elatedpotein1（DKK1）o靶向治疗采用小分子激

酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、毗咯替尼X单克隆抗体（曲妥珠单抗、

帕妥珠单抗、双特异性抗体（ZW25、JSKN003\CAR-T疗法和抗体偶

联药物（ADC）O

AntigenAntibody

highandhomogeneoushighaffinityandavidityfortumorantigen

expressionintumorschimericorhumanized(decreasedimmunogenicity)

loornoexpressionintonghalf-lifeandhighMW

optimalDAR

stableincirculation

noreleaseatnon-targettissue

efficientreleaseattargetsite

ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接

子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向

性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途彳邻入细胞内,通过溶酶体

降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目

前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已

获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃

癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择

有限的晚期胃癌患者提供新的可能，性。

ADC在胃癌的治疗靶点

目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的

ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临

床试验中被探索和使用。EGFR,HER3,claudinl8.2sGCC、TROP2

和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。

HER2

HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重

点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批

准，用于治疗HER2-阳性转移性孚L腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫

杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期

(PFS)没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴

定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。

与T-DM1相比，tastuzumabdeuxtecan(DS-8201a,T-DXd)由于

其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和

HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-820M通过抑制ADCC和

Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，

DS-8201a与毗;咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞

中的吸收。RC48(disitamabvedotin),另一种ADC,于2021年获得

中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效(NC

NCT05241899.NC)。

此外，一些未上市的