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北医信号转导课件PI3K

PI3K信号通路概述PI3K激活机制及调控PI3K相关药物研发与应用PI3K信号通路与其他通路交互作用实验方法与技术在研究PI3K中应用总结与展望contents目录

PI3K信号通路概述01

根据结构和底物特异性不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K研究最为广泛，与细胞生长、增殖、分化等过程密切相关。PI3K全称为磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide3-kinases），是一类特异性催化磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol，PI）3位羟基磷酸化的激酶。PI3K由调节亚基和催化亚基组成，其中调节亚基包含SH2和SH3结构域，负责与上游信号分子结合；催化亚基具有激酶活性，负责将PI磷酸化。PI3K定义与结构

PI3K在细胞信号转导中作用PI3K作为信号转导分子，在接收到上游信号后，通过磷酸化PI生成PIP2和PIP3等第二信使，进一步激活下游信号通路。PI3K信号通路与多种生长因子、激素和细胞因子的信号转导有关，如胰岛素、表皮生长因子（EGF）等。PI3K的激活可以促进细胞生长、增殖、分化和迁移等过程，同时参与细胞凋亡的调控。

PI3K信号通路的异常与多种疾病的发生发展密切相关，如癌症、糖尿病、神经退行性疾病等。在癌症中，PI3K信号通路的过度激活可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和迁移，抑制细胞凋亡，从而导致肿瘤的发生和发展。针对PI3K信号通路的靶向药物已经成为癌症治疗的研究热点之一，部分药物已经应用于临床并取得了显著疗效。PI3K与疾病关系

PI3K激活机制及调控02

03非受体酪氨酸激酶激活某些非受体酪氨酸激酶如Src、Fak等可直接磷酸化并激活PI3K。01受体酪氨酸激酶（RTK）激活RTK与配体结合后，通过自身磷酸化激活PI3K。02G蛋白偶联受体（GPCR）激活GPCR与配体结合后，通过G蛋白激活PI3K。PI3K激活方式

PTEN是一种磷酸酶，可将PI(3,4,5)P3去磷酸化生成PI(4,5)P2，从而负调控PI3K信号通路。PTENSHIP也是一种磷酸酶，可将PI(3,4,5)P3去磷酸化生成PI(3,4)P2，同样起到负调控作用。SHIPRas蛋白是PI3K信号通路的重要上游调控因子，可通过激活Raf-1等激酶间接激活PI3K。RasPI3K上游调控因子

mTORmTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可通过感受细胞内营养和能量状态调控蛋白质合成和细胞生长。Akt/PKBAkt是PI3K信号通路的核心下游效应蛋白，通过磷酸化多种底物参与细胞生长、增殖、存活等多种生物学过程。PDK1PDK1是一种蛋白激酶，可将Akt磷酸化并激活，是PI3K信号通路的重要下游效应蛋白之一。PI3K下游效应蛋白

PI3K相关药物研发与应用03

基于PI3K结构特点的药物设计利用PI3K激酶结构域的特异性，设计能够与之紧密结合的小分子抑制剂，阻断其激酶活性。靶向PI3K信号通路的药物组合针对PI3K信号通路中的多个关键节点，设计药物组合，实现多靶点协同抑制，提高治疗效果。基于细胞表型筛选的PI3K抑制剂利用细胞表型筛选技术，从大量化合物库中筛选出具有PI3K抑制活性的候选药物，进一步进行结构优化和活性验证。针对PI3K靶点药物设计策略

临床试验中的PI3K抑制剂种类目前进入临床试验阶段的PI3K抑制剂主要包括pan-PI3K抑制剂、isoform选择性抑制剂和dualPI3K/mTOR抑制剂等。各类抑制剂的代表药物及研发进展pan-PI3K抑制剂如Buparlisib、Idelalisib等已进入临床试验后期；isoform选择性抑制剂如BYL719、TGR1202等针对不同PI3K亚型进行研发；dualPI3K/mTOR抑制剂如BEZ235、GDC-0980等同时抑制PI3K和mTOR两种激酶，具有更广泛的抗肿瘤活性。临床试验阶段PI3K抑制剂介绍

适应症范围PI3K抑制剂在多种实体瘤和血液系统肿瘤中具有潜在治疗价值，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤等。疗效与安全性评估临床试验结果显示，PI3K抑制剂单药或联合其他治疗手段在部分患者中表现出较好的疗效，但同时也存在一定程度的不良反应，如高血糖、高血压、免疫相关毒性等。因此，在使用PI3K抑制剂时需要对患者进行密切监测和管理。未来发展趋势随着对PI3K信号通路认识的深入和药物研发技术的不断进步，未来将有更多针对PI3K靶点的创新药物进入临床试验和临床应用阶段。同时，针对患者个体差异的精准医疗策略也将成为未来发展的重要方向。PI3K抑制剂在肿瘤治疗中应用

PI3K信号通路与其他通路交互作用04

MAPK信号通路主要包括ERK、JNK和p38三条通路，其中ERK通路与PI3K-AKT通路存在广泛的