生物技术药物制剂.ppt

第二节多肽、蛋白质药物的注射给药蛋白质类药物的一般处方组成目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。溶液型使用方便，但需在低温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。在设计多肽、蛋白质药物的溶液型注射剂时，一般要考虑加入缓冲剂和稳定剂;A有时还可加入防腐剂。B多肽、蛋白质药物溶液型注射剂一般要求在2～8℃下保存，不能冷冻或振摇，取出后在室温下一般要求在6～12h内使用。C在多肽、蛋白质药物的溶液型注射剂中常用的稳定剂包括缓冲剂、盐类、表面活性剂类、及糖类、氨基酸和人血清白蛋白(HSA)等。D1.溶液型注射剂1缓冲剂2一般说来pH值和离子强度对蛋白质的稳定性及溶解度都有很大影响，通常在蛋白质药物溶液配制中采用适当的缓冲系统是很必要的。3盐类4盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶液度与聚集均有很大影响。溶液型蛋白质类药物的稳定化方法01在低浓度下可能以盐溶为主,而高浓度下则可能发生盐析。02在适当的离子和浓度下,无机盐可增加蛋白质的表面电荷,促进了蛋白质与水的作用,从而增加其溶解度；03相反,无机盐可通过与水的更强的作用,破坏蛋白质的表面水层,促进了蛋白质之间的相互作用而使其产生聚集等。04在多肽、蛋白质药物的溶液型注射剂中常用的盐类有NaCl和KCl等。（2）盐类离子型表面活性剂常会引起蛋白质变性。01少量的非离子型的表面活性剂(主要是聚山梨酯类)具有防止蛋白质聚集的作用。02可能的机理是表面活性剂倾向性地分布于气/液或液/液界面,防止蛋白质在界面的变性等。03聚山梨酯类可用于单抗制剂和球蛋白制剂等。04（3）表面活性剂糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳定性,这可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关。常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等。常用的糖类包括庶糖、葡萄糖、海藻糖和麦芽糖；（4）糖类01020304血清蛋白可以稳定多肽、蛋白质药物HAS易被吸附,可减少蛋白质药物的损失；05可保护蛋白质的构象；人血清蛋白（HAS）可用于人体,在一些市售的生物技术药物制剂中已被用作稳定剂,用量为0.1%～0.2%。可部分降低产品中痕量蛋白质酶等对蛋白类药物的破坏；也可作为冻干保护剂,如在白介素－2、干扰素和组织纤溶酶原激活素(t-PA)等制剂中。06（5）血清蛋白HAS易干扰多肽、蛋白质药物的分析,对产品纯度的影响应予以注意。干扰素类白介素-2EPO尿激酶单抗制剂、组织纤维酶原激活剂肿瘤坏死因子球蛋白制剂乙肝疫苗HAS可稳定（5）血清蛋白一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺等,可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度,并可提高其稳定性,用量一般为0.5%～5%,其中,甘氨酸比较常用。氨基酸除了可降低表面吸附和保护蛋白质的构象之外,还可防止多肽、蛋白质药物热变性与聚集。氨基酸类可稳定干扰素、EPO、尿激酶和门冬酰胺酶等。（6）氨基酸多肽、蛋白质药物注射用无菌粉末在临用时加注射用水或专门的稀释液溶解,如人生长激素(hGH)冻干制剂配有2.5ml的稀释液(装于5ml安瓿中),其中含0.3%的防腐剂(甲酚)和1.7%的等张调节剂(甘油),pH为7.5。溶解后一般也要求在2～8℃下保存,不能冷冻或振摇,并按要求在规定时间内使用,有的还需要避光。设计多肽、蛋白质药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更为常用）时，一般可考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。2.注射用无菌粉末固体状态蛋白质药物的

稳定性与工艺030201在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：1一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。2二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。3(1)冷冻干燥蛋白质药物制剂关于蛋白质类药物添加剂的选择，首先要认识到虽然冻干可以使蛋白质药物稳定，但不应忽略有些蛋白质药物在冻干过程中反而失去活性。010102另外，高浓度的盐、缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而导致pH变化，浓缩时蛋白质有限的溶液度等均能导致蛋白