经典的药物设计原理-前药、软药、挛药.ppt

例：活化的软药烷化剂α-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α-碳原子上引入卤原子己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性较低软烷化剂三基团控制代谢速率（三）活性代谢物软药设计药物在体内的代谢产物产生许多中间体和结构类似物他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用活性代谢物软药的设计原则活性代谢物本身应有药理活性有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物例：活性代谢物软药强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心安（四）无活性代谢物软药设计以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物经一步代谢生成原来无活性的代谢物例：泼尼松龙的软药设计Part.软药氯替泼诺治疗指数提高了20倍用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患例：芬太尼的软药设计芬太尼副作用：呼吸抑制汇报时间芬太尼的软药设计瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险（五）前体软药前体软药是指软药的前药本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率将其与化学控释系统结合使软药具有特异性部位控释的特性前体软药设计原则前体软药设计内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药在发挥其效能后，迅速代谢失活但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用氢化可的松前体软药设计氢化可的松的?4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活在3位形成螺噻唑烷环化合物化学控释过程毒性降低增加脂溶性01添加标题例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％02添加标题简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解03添加标题双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%匹氨西林体内代谢不稳定的中间体（三）延长作用时间01例：海他西林02与β-内酰胺环作用，导致环开裂（四）提高作用部位特异性直接转运到作用靶部位能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性释放虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药眼部的专一运输例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性1、直接转运到作用靶部位2、部位特异性释放结肠的靶向药物脑和中枢神经系统的靶向药物肿瘤药物的靶向治疗1）结肠的靶向药物结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系糖苷酶偶氮还原酶结肠选择性释放药物例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松选择性地转运到结肠抗结肠炎结肠选择性释放药物例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度巴柳氮：利用偶氮还原酶系2）脑和中枢神经系统靶向药物01药物很难进入中枢神经系统02血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白03载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统脑和中枢神经系统靶向药物谢谢大家！不易排出脑外例：多巴胺中枢神经系统转运脑和中枢神经系统靶向药物3）肿瘤药物的靶向治疗添加标题添加标题添加标题提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高例：环磷酰胺正常组织中氧化为无毒代谢物肿瘤组织进行烷化反应例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性(五)掩盖药物的不良气味无味氯霉素无味氯霉素氯霉素利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物氧化活化还原活化消除活化四、生物前体药物氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂活性不强体内经肝脏代谢氧化为羧酸例舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性体外无活性体内亚砜基被还原硫醚例第一部分软药设计

softdrugdesign一、软药的基本概念药物评价：药效、药效与毒性关系添加标题药物毒性添加标题药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性添加标题010203硬药和软药软药（Softdrug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性硬药（harddrug）：体内不受任何酶的攻击的药物二、软药的设计原理及应用添加标题活性代谢物软