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miR-125b甲基化在同型半胱氨酸促进血管平滑肌细胞增殖中的作用
一、引言
(1)血管平滑肌细胞（VSMCs）的异常增殖是动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病发生发展的重要病理过程。近年来，研究表明，同型半胱氨酸（Hcy）作为一种常见的代谢产物，在心血管疾病的发生发展中扮演着关键角色。同型半胱氨酸的升高与多种心血管疾病的风险增加密切相关，如冠状动脉疾病、中风和周围动脉疾病。大量流行病学和临床研究证实，血浆Hcy水平与心血管疾病的发生风险呈正相关，血浆Hcy水平每增加5μmol/L，心血管疾病的风险增加约60%。
(2)同型半胱氨酸通过多种途径影响VSMCs的增殖和迁移，进而导致血管壁增厚和动脉粥样硬化。其中，同型半胱氨酸诱导的氧化应激是VSMCs增殖的关键因素之一。氧化应激导致VSMCs内活性氧（ROS）水平升高，进而激活下游信号通路，如PI3K/Akt、MAPK等，促进VSMCs的增殖和迁移。此外，同型半胱氨酸还能够直接损伤VSMCs的DNA，导致细胞周期调控异常，从而促进VSMCs的增殖。例如，在一项针对冠状动脉粥样硬化患者的临床研究中，发现血浆Hcy水平与VSMCs的DNA损伤程度呈显著正相关。
(3)微RNA（miRNA）是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA分子，在基因表达调控中发挥着重要作用。近年来，越来越多的研究表明，miRNA在心血管疾病的发生发展中具有重要作用。其中，miR-125b作为一种新型的miRNA，在VSMCs的增殖和迁移中发挥关键作用。研究表明，miR-125b能够通过靶向抑制下游信号通路中的关键分子，如PI3K/Akt、MAPK等，从而抑制VSMCs的增殖和迁移。此外，miR-125b还能够通过调控VSMCs的细胞周期蛋白和周期抑制因子的表达，影响VSMCs的细胞周期进程。例如，在一项针对动脉粥样硬化小鼠模型的实验研究中，发现敲低miR-125b能够显著促进VSMCs的增殖和迁移，而过表达miR-125b则能够抑制VSMCs的这些生物学行为。
二、miR-125b甲基化与同型半胱氨酸在血管平滑肌细胞增殖中的作用机制
(1)miR-125b甲基化作为一种表观遗传学调控机制，在多种生物过程中发挥重要作用。研究表明，miR-125b甲基化水平与同型半胱氨酸诱导的VSMCs增殖密切相关。在动脉粥样硬化患者中，血浆miR-125b甲基化水平显著高于健康对照，且与同型半胱氨酸水平呈正相关。进一步的研究发现，miR-125b甲基化能够直接抑制miR-125b的表达，进而导致VSMCs中下游信号通路关键分子表达上调，如PI3K/Akt和MAPK等，从而促进VSMCs的增殖。例如，在细胞实验中，通过转染miR-125b模拟物，成功抑制了同型半胱氨酸诱导的VSMCs增殖，且该抑制作用与miR-125b甲基化水平密切相关。
(2)同型半胱氨酸诱导的VSMCs增殖还与细胞周期调控异常有关。研究发现，同型半胱氨酸能够上调VSMCs中周期蛋白D1（CyclinD1）和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）的表达，进而促进细胞周期进程。而miR-125b能够靶向结合CyclinD1和CDK4/6的mRNA，抑制其表达，从而抑制VSMCs的增殖。在动脉粥样硬化小鼠模型中，通过注射miR-125b模拟物，显著降低了CyclinD1和CDK4/6的表达，减缓了动脉粥样硬化的进展。此外，研究发现，同型半胱氨酸诱导的VSMCs中miR-125b甲基化水平升高，导致miR-125b表达下调，从而促进VSMCs的增殖。
(3)除了直接调控VSMCs增殖，miR-125b甲基化还通过调节炎症反应影响同型半胱氨酸诱导的VSMCs增殖。同型半胱氨酸能够激活VSMCs中的核转录因子κB（NF-κB）信号通路，促进炎症因子的表达，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）。miR-125b能够靶向抑制NF-κB信号通路中的关键分子，如IKKβ和p65，从而抑制炎症反应。在细胞实验中，通过转染miR-125b模拟物，显著降低了同型半胱氨酸诱导的VSMCs中炎症因子的表达，并抑制了VSMCs的增殖。此外，研究发现，同型半胱氨酸诱导的VSMCs中miR-125b甲基化水平升高，导致miR-125b表达下调，进而促进炎症反应和VSMCs的增殖。
三、miR-125b甲基化在调控同型半胱氨酸促进血管平滑肌细胞增殖过程中的具体作用
(1)miR-125b甲基化在调控同型半胱氨酸促进血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖过程中具有关键作用。研究发现，同型半胱氨酸通过上调miR-125b甲基化水平，导致miR-125b表达下降，进而影响VSMCs的增殖。在实验中，通过转染miR-125b模拟物，成功逆转了同型半胱
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