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μ阿片受体的分子模拟及其配基的虚拟筛选

邓欣贤孙畅沈庆李炜付伟*1

Abstract

Inthisreport,themuopioidreceptorwasmodeledandvalidatedbasedonX-raydetermined

structureofbeta-2receptor.Fiveprobeswithdiversepropertieshavebeenusedtoprobe

potentialbindingsitesonthereceptor,thusthestructurebasedpharmacophoreagainstmu

withpotentialmuopioidbindingaffinity.

摘要：本课题是基于受体结构的计算机辅助药物设计，通过同源模建的方式建立起μ阿片受体的三

维结构,并以5中不同性质的探针探测结构中潜在的结合位点。根据探测结果建立药效团元素，并使用

自建分子数据库选择、组合药效团元素以建立合理药效团，并以此进行筛选，最终找到可能的具有μ

阿片受体活性的化合物分子。

引言

阿片受体主要分布在神经系统中，是痛觉的整合和感受的重要组成部分，阿片受体激活后可以通过G

蛋白偶联机制引发一系列反应，最终导致前膜递质的释放是的突触厚膜超极化，至此痛觉信号无法传

导。正是由于其特殊的作用通路，靶向阿片的镇痛药有着其他镇痛药不可比拟的效果。而在中枢神经

系统中存在4种阿片受体亚型，分别是µ、κ、δ和σ，其中µ受体激动剂和κ受体激动剂具有强效

镇痛活性，但前者具有成瘾性，后者会引起致幻，焦虑和认知障碍等严重不良反应[1]。但是µ受体

激动剂在镇痛领域中的地位依然不可动摇。

本课题从阿片受体结构出发，寻找具有µ受体激动活性的配体，以期找到具有开发潜力的化合物作为

以后继续研究的先导化合物。

*通讯作者：付伟，副研究员，硕士生导师，复旦大学药物化学教研室；Tel：021-

；E-mail：wfu@fudan.edu.cn

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结果与讨论

1.µ受体同源建模

阿片受体属于胺类G-蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR）膜蛋白家族。GPCR家族有共同

的结构特征：均由7个跨膜螺旋、3个膜内Loop、3个膜外Loop，以及1个N－末端和1个C－末端

组成。由于该类膜蛋白在膜上表达较少，且难于纯化结晶，迄今为止，只有两个GPCR家族受体三维

结构被X-Ray表征，它们是牛视紫红质(BovineRhodopsin)和肾上腺素2(Adrenergic2)受体。肾上腺

素2受体得以表征之前，GPCR家族蛋白同源模建均以牛视紫红质为模板，但是牛视紫红质蛋白与人

类GPCR受体在跨膜区的同源性普遍较低（＜30%），严重影响了模型的准确性。2007年10月，高分

率（2.4Ǻ）的人类肾上腺素2X-Ray晶体结构的表达为我们的同源模建工作提供了更加可靠的模板，

面，该肾上腺素β2从属人种；另面，它与疼痛靶蛋白如阿片受体同属胺类GPCR受体家族

[2]。对于结构相对保守的GPCR蛋白，同源性在25%以上具有可操作性[3]，同源性越高，建模越可

靠；蛋白本身的分辨率越高，建模结果越准确。从以上思路出发，牛视紫红色蛋白被选为模版蛋白。

这个蛋白为光激活构象，PDBBank编号为2I37，分辨率为4.15A，其与µ受体的同源性在25%以上。

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