药物设计学绪论.pptVIP

4、药物设计阶段*01二十世纪六十年代药物研发的困难02合理药物设计概念的提出（1）药物研发的困难*传统药物研究命中率低，花费巨大，成效并不令人满意；01药物安全性要求评价提高客观上加重了研究周期和经费；02药物安全性评价要求提高提出的的背景欧洲反应停事件造成数万名畸形儿童的出生。八十年代作为乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，发现有致癌作用。1962年药物安全性评价要求*传统药物研发流程*2-3years3-4yearsNewdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~30,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3yearsHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit（2）合理药物设计思路的提出*客观上需要改进药物研究的方法，将药物的研究建立在科学合理的基础之上；物质知识基础：计算化学，分子生物学，结构生物学及生物化学的发展；里程碑：1964年，Hansch和藤田以及FreeWilson提出定量构效关系方法，标志着合理药物设计的开始，成为药物化学发展史的里程碑。药物设计期*活性=f(结构)定量构效关系方法定量构效关系分析方法使得药物设计由定性设计进入定量设计的时代，从而大大减少了药物设计的盲目性，提高了命中率，使新药创制的速度明显提高。二维定量构效关系第三节药物设计学科的形成和发展*形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）分支学科的发展21世纪药物设计的策略1.3.1形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）1.3.2分支学科的发展*logo药物设计学学科的形成分子生物学、基因组学及蛋白质组学发现疾病靶标483个2-2.5万个基因潜在的药物作用新靶点*离子通道01蛋白偶联受体02酶03核受体04 本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物的研究。基因组研究开启了药物研究的新时代!1900-2003~500靶标~6000种药物基因组蛋白质组基因和蛋白质芯片1990-2003~5000靶标2000-20102-3万种新药2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)2、结构生物学，计算化学与药物设计*结构生物学许多具有重要功能的生物分子（蛋白质，核酸，酶）结构相继被阐明；信息科学，计算化学模拟生物大分子的结构研究其功能及其与药物小分子的相互作用开展药物设计，基于计算机模拟的虚拟筛选后基因组时代药物研究策略的重大变化*药物研究进入一个革命性变化的新时代*以药物作用的机理为指导，以药物作用靶标为龙头，寻找新药。（更加合理，合理药物设计时代）出现了一批有重大影响的核心技术计算机辅助药物设计组合化学12345生物信息学高通量筛选组合化学*传统方法：一周合成4个化合物，一个成本7500美元组合化学:一周合成约3300，一个成本12美元组合合成策略*空间隔开的反应器皿一容器一化合物混合均分法平行合成法高通量筛选*需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究3一天可测量100,000个化合物1可能有几万个对蛋白质靶体表现出活性2RDD=TBDD+PBDD+SBDD1.3.321世纪药物设计的策略药物设计学王远强*药物设计学课程选用教材*高等教育出版社仇缀百编著中国医药科学出版社张万年主编参考书*化学工业出版社徐筱杰等编著人民卫生出版社徐文方编著绪论*01.第一节药物与药物设计02.第二节药物设计的历史03.第三节药物设计学科的形成和发展药物1Medica