蛋白结构：解锁病毒疫苗研发的密码.pdf

北京义翘神州科技股份有限公司

蛋白结构：解锁病毒疫苗研发的密码

前言

在人类与病毒的漫长战斗中，疫苗是我们最有力的武器之一。从曾经

肆虐全球的天花病毒到现在依然困扰人类的流感病毒，疫苗为我们的

健康保驾护航。

病毒奉行“极简主义”，由蛋白质外壳和内部的遗传物质（DNA或RNA）

构成。蛋白质保护遗传物质不被宿主免疫系统攻击，帮助病毒进入宿

主细胞，完成入侵、复制等过程。没有遗传物质的病毒蛋白质，就是

个“花架子”、“没有灵魂”，不具备传染性，但是能够让免疫系统识

别并记住病毒的样子，激发机体产生免疫反应。

基于此，科研人员开发了病毒疫苗，提前在机体完成一场“免役演习”，

训练免疫系统提前识别并防御病毒。搞清楚病毒的蛋白结构，是疫苗

研发的关键“密码”。

基于蛋白结构的疫苗设计理念

传统疫苗设计大多依赖于经验，而随着结构生物学、免疫学等领域的

发展，基于蛋白抗原结构的疫苗设计理念逐渐兴起。新的方法能够提

供病毒表面蛋白的原子水平结构信息，快速鉴定和筛选单克隆抗体，

——义翘神州以精品试剂助力您的科研事业！

北京义翘神州科技股份有限公司

以设计出更有效、更稳定且具有针对性的疫苗。

高分辨率的结构能够揭示被中和抗体识别的静电表面及相关结合位

点。通过分析病毒蛋白结构，可以确定哪些亚结构必须保持完整，哪

些可以进行优化改造。比如在流感疫苗设计中，主要针对病毒的三种

表面蛋白：血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白2（M2），利

用结构疫苗学进行抗原设计，以得到稳定、高效且具有跨亚型保护作

用的重组抗原。

流感病毒结构及疫苗靶点示意图

（源自文献：doi:10.3390/

从蛋白结构到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗见证了结构学设计理念在疫苗上的成功。

目前获得许可的RSV疫苗免疫原为F蛋白。

早在20世纪60年代科研人员就开始研究RSV疫苗，但由于ERD影响

——义翘神州以精品试剂助力您的科研事业！

北京义翘神州科技股份有限公司

造成其研发一直停滞不前。结构性或构象疫苗的提出及RSVF蛋白稳

定结构的成功，推动了近十年RSV疫苗的突破性进展。

F蛋白以两种主要构象状态存在：融合前构象（pre-F）和融合后构

象（post-F）。2013年，McLellan使用X射线晶体学确定F蛋白的精

确形状。发现RSV在进入细胞之前，F蛋白为难以捉摸的“棒棒糖”，

进入细胞后，看起来像一个“高尔夫球台”。

研究证实，结构稳定的pre-F是产生高效主动免疫的关键。Crank等

人于2019年在Science发表文章，在F蛋白的C末端引入S155C和

S290C两个点突变，使其之间形成二硫键，并且F蛋白构象上的空腔

得到填充，增加了蛋白的稳定性。基于此，设计改造后的F蛋白通过

CHO细胞表达稳定的融合前F蛋白三聚体亚单位疫苗DS-Cav1。

稳定的融合前RSV-F亚单位候选疫苗

（源自文献：doi:10.1126/science.aav9033）

——义翘神州以精品试剂助力您的科研事业！

北京义翘神州科技股份有限公司

通用流感疫苗：蛋白结构研究正当时

通用流感疫苗的靶点包括HA、NA、基质蛋白M2胞外区等。

血凝素蛋白（Hemagglutinin,HA）是一种存在于流感病毒表面的糖

蛋白，通过与宿主细胞膜上的唾液酸受体相结合，协助病毒包膜与宿

主细胞膜相互融合。因此HA是流感疫苗开发的主要靶点之一。HA的

顶部容易发生抗原漂移，而不同亚型见HA的茎部高度保守，因此删

去顶部区域的HA能够产生广泛的免疫反应，常被用于通用流感疫苗

开发。

神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）是流感病毒的另一种表面糖蛋白，