癌基因抑癌基因与信号网络.ppt

抑癌基因的特点抑制细胞增殖、诱导分化凋亡，对生长负调抑制原癌基因的过度激活、表达，突变、缺失可引起细胞恶性转化而导致肿瘤发生，突变后成为癌基因第55页，共77页，星期日，2025年，2月5日第23页，共77页，星期日，2025年，2月5日4、神经递质来自生物体内外部环境的化学及物理刺激被人体感受后悔产生信号，这些信号的传递是有很多被称为神经递质的小分子介导的。比如：乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血管紧张素、脑啡肽等等。配体引发两种受体：一种是离子通道偶联受体，另一种是有7个跨膜结构域的受体，后者能与G蛋白异三聚体结合。第24页，共77页，星期日，2025年，2月5日当与特异的配体结合后，G蛋白偶联受体（GPCR）发生构象变化，造成它从失活的GDP结合状态转换到GTP结合的活化状态，激活下游信号。主要的下游效应因子为蛋白激酶A（PKA），蛋白激酶C（PKC）和钙离子信号。GPCR能激活不同的调节细胞分化和增殖的传导通路。促甲状腺激素受体的突变激活在甲状腺瘤和甲状腺癌中经常发生，生殖系突变能导致家族性的甲状腺功能亢进。GPCR和G蛋白在癌细胞里最通常的活化机制是受体过表达和自分泌刺激。第25页，共77页，星期日，2025年，2月5日5、Wnt信号通路Wnt是一个高度保守的多成员配体家族，在躯体模板形成和细胞命运决定的很多发育过程中起重要作用。在成体中，Wnt在干/祖细胞的增殖和分化中很重要。在一些乳腺癌和卵巢癌里，Wnt信号通路因为自分泌机制而处于组成性激活状态。更常见的是Wnt通路的下游分子参与癌症的发生。β-catenin的磷酸化位点突变，抑制了其降解，使其累积在胞质和核内，持续发挥作用。第26页，共77页，星期日，2025年，2月5日第27页，共77页，星期日，2025年，2月5日1.基因突变2.基因扩增3.基因重排4.病毒的插入三、原癌基因的激活机理C-onc只有在出现某些异常时才有致癌作用。原癌基因变为癌基因，癌基因为显性正调控基因。癌基因不表达→表达受控制→不受控制称癌基因激活（恶性激活）不致癌→致癌第28页，共77页，星期日，2025年，2月5日基因突变例如，Ras蛋白第12，13，59，61位密码子中任何1个发生突变时，GTP酶活性低1000倍左右。突变后Ras不能迅速水解GTP-GDP，结果使Ras持续处于GTP结合的激活状态，能够在没有生长因子刺激的情况下激活下游生理事件，使细胞持续增殖，导致肿瘤发生。癌性的Ras能够使永生化的啮齿类成纤维细胞核表皮细胞发生癌变，但是Ras单独不能使原代小鼠和人得成纤维细胞发生癌变，而是会使这些细胞永久性的生长停滞，被称为“复制休止”，类似于原代细胞在体外培养多次传代以后的现象。这种休止反应取决于p16INK4A和p53这些抑癌基因的功能。第29页，共77页，星期日，2025年，2月5日基因突变第30页，共77页，星期日，2025年，2月5日染色体易位与基因重排染色体易位：染色体一部分跑到（易位）另一染色体上去了基因重排：DNA分子一部分断链，新的部位重接，然后基因发生重新排列组合的过程。染色体易位往往导致基因重排，对原癌基因产生两种后果：①表达融合蛋白——易位使原癌基因与其它基因重排在一起，产生一个融合基因，表达一个融合蛋白，这个蛋白具有转化活性②原癌基因异常的异位表达——将原癌基因置于另一个旺盛表达基因的控制之下，就会使之异常的异位表达第31页，共77页，星期日，2025年，2月5日易位基因融合导致原癌基因产物功能激活如慢性粒细胞性白血病（ChronicMyelognousLeukemia,CML）存在染色体易位和基因融合易位：t（9；22），9号染色体和22号染色体融合：产生“bcr-ab1”融合基因，激活：融合基因产物具有增强酪氨酸激酶的活性致癌：改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生。Ph（Philadelphia）染色体，1960年在费城首次发现的。第32页，共77页，星期日，2025年，2月5日第33页，共77页