手性药物结晶拆分方法药物合成技术讲解.pptx

;手性药物的结晶拆分方法;手性药物的结晶拆分方法;1.直接结晶法;（2）优先结晶拆分

优先结晶拆分是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一种对映体的晶种，使该种对映异构体稍微过量而造成不对称环境，打破原来的平衡状态，与该晶种相同的对映体从溶液中优先结晶析出。

优先结晶法是一种高效、简单、快捷的拆分方法。

在实际应用中，尤其是工业生产过程中，可以利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。该方法又称为“交叉诱导结晶拆分法”。;影响优先结晶拆分的因素：

①外消旋体的盐（盐酸盐、硫酸盐等）比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。

②溶解度比（αx=SR/SA，SR、SA分别是外消旋体和一种对映异构体的溶解度）小于2时，比大于2更有利于优先结晶法拆分。

③适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，搅拌速度过快会使不期望的对映异构体自发的成核结晶析出，降低了产品的光学纯度。

④要求所使用的颗粒大小和组成必须均一。

⑤要尽可能减少溶液中的其他粒子和颗粒，避免其成为晶核影响结晶质量。;（3）逆向结晶拆分

是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性的某一种构型的异构体（如R-异构体），添加的R-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的S-异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。

要求所加入的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。添加物的加入造成了结晶速度的差别。需要注意的是，逆向结晶的时间需要控制，当结晶时间无限制延长下去，最终得到的将会是外消旋的晶体。;（4）外消旋体的不对称转化和结晶拆分

实际的应用中，常将剩余的对映异构体进行外消旋化，继续拆分和利用，则可以拆分得到超过50%产率的对映异构体。

例如，非甾体抗炎药萘普生的不对称转化和拆分。

这种不对称转化和结晶拆分的方法特别适用于氨基酸及其衍生物的合成。;2.形成非对映异构体的结晶法; 例如一对D-和L-酸的外消旋体，可使它们和等物质的量的纯的光学活性D-碱反应：

（Ⅰ）和（Ⅱ）是非???映异构体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。;拆分必须具备的条件：

①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶；

②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。

对上述两个条件影响最大的是结晶所使用的溶剂。;（2）拆分剂的选择

①拆分剂必须和被拆分的外消旋体容易形成非对映异构体盐，且易从分离后的非对映异构体中除去。

②在普通的溶剂中，所形成的两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。即其中一个非对映异构体盐能较容易的形成而结晶析出。

③拆分剂必须来源方便，价格低廉，易于制备或获得，在解析后容易回收。

④拆分剂本事的化学性质稳定，光学纯度高。;手性药物;