替格瑞洛分子及其早期研发.pptVIP

替格瑞洛：分子及其早期研发回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213流动的圆盘状血小板滚动的球状血小板半球状血小板血凝块形成伸展的血小板血小板激活，释放ADP直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变无活性代谢产物活性代谢产物细胞外细胞内血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变αIIbβ3αIIbβ3纤维蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶x氯吡格雷a2小时的平均血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度16%的患者2小时时的IPA70%[Gurbel2009:E]最大的平均IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[PlavixPI2010:A;PlavixSmpc2010:A]aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3氯吡格雷的潜在局限性平均IPA55%药效学上中度的总体血小板抑制水平25-30%的患者血小板抑制水平非常低人群中的应答存在高度变异性急性期需要300-600mg的负荷剂量抗血小板作用起效缓慢需要文献：来自Global1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况01从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）045μmol/LADP诱导的最大血小板聚集（%）02μmol/LADP诱导的P选择素表达抑制（%）03P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6生成具有变异性的活性代谢产物遗传多态性，以及药物间相互作用广泛的药效学应答、无应答更差的临床预后?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林减少变异性?提高IPA的水平?加快起效时间?文献：fromGlobal建议改为：氯吡格雷TIPAmax=7.8小时

参考文献ONSET/OFFSET：GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛：分子及其早期研发回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEIIATP竞争性拮抗ADP诱导的聚集ATP—不稳定，效力低寻找亲和力更高的，稳定的类似物取代腺嘌呤上第2位增加亲和力取代三磷酸根上?,?位上的亚甲基增加稳定性半衰期短CPTP坎格雷洛（IV）ATP类似物CPTP（环戊基三唑嘧啶）AZD6140即替格瑞洛替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF直接起效的P2Y12受体抑制剂直接起效；无需代谢激活与氯吡格雷相比，对P2Y12受体的抑制效应