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托伐普坦治疗肝硬化难治性腹水的研究进展

【摘要】腹水是肝硬化失代偿期最常见的并发症，约5%～10%的肝硬化腹水会

进展为难治性腹水（RA）。RA发病机制复杂、治疗棘手、预后不良，是临床治

疗的一大难题和巨大挑战。托伐普坦（TLV）是一种新型非肽类选择性精氨酸血

管加压素V2受体拮抗剂，可以抑制肾脏对水的重吸收，促进游离水排泄，升高

血钠水平，为治疗肝硬化RA提供新的临床选择。现简要概述TLV的作用机制，

并介绍其治疗RA的有效性、安全性及应答情况的预测因素，以期为TLV治疗肝

硬化RA临床应用提供参考。

【关键词】肝硬化；治疗；难治性腹水；托伐普坦；作用机制；疗

效；安全性；预测因素

腹水是肝硬化失代偿期最常见的并发症，也是最常见的住院和再住院原因，

与不良预后和高病死率密切相关。根据肝硬化患者腹水的体积、对利尿剂治疗的

反应、肾功能状态以及伴随的全身性疾病等将腹水分为单纯性和难治性腹水（r

efractoryascites，RA）。RA进一步分为利尿剂抵抗性和利尿剂不耐受RA，前

者指对限钠和利尿剂加强治疗缺乏反应，后者指由于利尿剂不良反应而无法接受

有效剂量的利尿剂治疗［1］。据估计，约5%～10%的肝硬化腹水会进展为RA，

平均1年病死率约50%［2］，2年病死率约65%［3］。因此，肝硬化腹水的治

疗一直是临床工作的难点和研究的热点。临床上常采用限盐饮食、液体限制、常

规利尿剂、血管收缩剂、腹腔穿刺抽液、输注白蛋白、经颈静脉肝内门体静脉分

流术等方法治疗腹水［4］。但当疾病进展到RA阶段时，采用大剂量利尿剂（螺

内酯400mg/d和呋塞米160mg/d）和限制水钠摄入等措施，也无法避免反复腹腔

穿刺抽液和腹水复发，同时利尿剂引起的并发症如肝性脑病、肾功能衰竭、严重

电解质紊乱等也为临床治疗带来更大困难。托伐普坦（tolvaptan，TLV）是一

种新型的选择性精氨酸血管加压素（argininevasopressin，AVP）V2受体拮抗

剂，2013年日本批准TLV用于治疗肝硬化RA。现综述了TLV的作用机制、临床

疗效、安全性和预测应答的因素等，以期为TLV治疗肝硬化RA的临床应用提供

参考。

一、TVL的作用机制

肝硬化腹水形成机制十分复杂，与门静脉高压、肾素-血管紧张素-醛固酮系

统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）活性增强、淋巴回流受

阻、低蛋白血症、其他血管活性物质增多或活性增强使内脏血管扩张等密切相关。

肝硬化门静脉高压增加扩血管物质释放，引起内脏血管扩张和有效循环血容量下

降，从而刺激交感神经系统及RAAS系统的活化以及AVP的分泌，导致肾脏灌注

量下降及水钠重吸收增加，进而促进肝硬化腹水的形成［1］。

AVP由下丘脑视上核和室旁核的神经内分泌细胞合成，储存于垂体后叶中，

其分泌受血管容量变化及血浆渗透压调节。AVP有V1和V2两种受体，AVP通过

V2受体在体液调节方面起重要作用［5］。一方面AVP作用于肾脏集合管主细胞

基底外侧膜的V2受体（G蛋白偶联受体），经V2受体-G蛋白-腺苷酸环化酶-

环磷酸腺苷-环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶A通路，实现跨膜信号的转导，促使细

胞内含有水通道蛋白2（aquaporin2，AQP2）的囊泡转移并镶嵌到细胞的顶端

膜，从而增加顶端膜对水的通透性，促进集合管对水的重吸收［5］。另一方面，

AVP通过提高AQP2基因的表达和蛋白质的合成长期调节集合管对水的重吸收［6］。

此外，AVP可以调控肾脏内髓集合管细胞处尿素通道蛋白A1和尿素通道蛋白A3

对尿素的通透性，增加髓质间液渗透压和肾脏的浓缩能力［7］。综上所述，AV

P通过调节集合管主细胞AQP2的囊泡转移，AQP2的表达和肾脏内髓对尿素的通

透性参与调控水的重吸收。

晚期肝硬化腹水患者内脏血管舒张，有效循环血容量不足，AVP非渗透性分

泌增多及肝脏对AVP灭活作用下降，导致集合管对水的重吸收增加、游离水的清

除率逐渐下降。常规利尿剂阻断钠离子的重吸收，但对于水排泄不足、存在药物

抵抗或无法耐受的RA患者，仅依靠限制水钠摄入和利尿治疗已不能满足临床需

求。TLV是一种高选择性的非肽类的AVP-V2受体拮抗剂，可以阻断AVP的作用，

增加游离水的排泄、升高血钠水平，为治疗晚期肝硬化腹水或RA提供新的临床

选择。

二、TLV在肝硬化RA中的应用

TLV主要用于治疗抗利尿激素分泌异常综合征、心力衰竭、肝硬化等