药物的分子设计策略.ppt

设计原理与方法a.生物活性肽的环化——构象限制由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以特定的构象与受体结合目的：降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级结构，从而增强功效和提高选择性。第63页，共90页，星期日，2025年，2月5日用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolideB类似物，超过了天然存在的大环内酯数目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)。第31页，共90页，星期日，2025年，2月5日4)组合生物催化酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物大多结构骨架和功能基都可采用该法第32页，共90页，星期日，2025年，2月5日5)组合生物催化cDNA表达酶先导物组合生物催化衍生物生物功能药效利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性,对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之区别在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出众多化合物第33页，共90页，星期日，2025年，2月5日对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600个衍生物第34页，共90页，星期日，2025年，2月5日2.分子的互补性分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础分子识别是受体－配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降第35页，共90页，星期日，2025年，2月5日1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物基于受体结构的药物分子设计*数据库搜寻:分子对接*全新分子设计:原子生成和片断组装第36页，共90页，星期日，2025年，2月5日第37页，共90页，星期日，2025年，2月5日基于数据库搜寻的分子设计在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（DOCK）是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。第38页，共90页，星期日，2025年，2月5日分子对接药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（ΔG结合），结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系：ΔG结合＝-2.303RTlogKi第39页，共90页，星期日，2025年，2月5日全新药物分子设计基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。第40页，共90页，星期日，2025年，2月5日由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求第41页，共90页，星期日，2025年，2月5日全新分子设计的程式确定相互作用位点；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留高分值的结构。第42页，共90页，星期日，2025年，2月5日基于受体结构的分子设计第43页，共90页，星期日，2025年，2月5日2)反义寡核苷酸

（antisenseoligonucleotide）第44页，共90页，星期日，2025年，2月5日反义寡核苷酸吸收性：能够进入并停留在靶组织处特异性：能够与靶标DNA或mRNA片段发生特异性结合，而不与其它核酸结合稳定性：能够耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制备第45页，共90页，星期日，2025年，2月5日第46页，共90页，星期日，2025年，2月5日肽核苷酸（PNA