基础药理学治疗中枢神经退行性疾病药.ppt

第十七章

治疗中枢神经退行性疾病药

中枢退行性疾病

指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。

主要包括：

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)

阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)

亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)

抗帕金森病药

PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。

分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。

原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡

假说2：DA氧化－自由基学说

抗帕金森病药

正常时黑质－纹状体有

正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:

多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；

胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。

轻症:抗胆碱药和MAO-B抑制药

重症:L-dopa，无效者用DA-R激动药

拟多巴胺类药

（一）多巴胺的前体药

左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：

酪氨酸→L-多巴→DA

左旋多巴(levodopa)

口服给药

①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。

②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。

③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。

左旋多巴(levodopa)

临床应用

1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。

①起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。

②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。

③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。

左旋多巴(levodopa)

临床应用

2.治疗肝昏迷

使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。

左旋多巴(levodopa)

不良反应：因外周转变为多巴胺所致

1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。

2.心血管反应:30％在治疗初期出现低血压

DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；

DA作用于动脉壁DAR，扩管；

DA作用于心脏βR，用相应的阻断药有效。

左旋多巴(levodopa)

3.长期反应：

运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；

症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；

精神障碍；10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。

左旋多巴(levodopa)

药物相互作用：

维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。

胆碱受体阻断药

代表药：苯海索（安坦）

适应证：

轻症PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者

治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化

引起的震颤麻痹

不良反应：与阿托品相似

老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。

AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。

老年性痴呆

组织学变化特征：

老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积

解剖学基础：海马组织萎缩

功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；

Ach－R变性；

神经元数目减少。

治疗以改善症状为主：

胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药

改善脑微循环药、钙拮抗药

胆碱酯酶抑制药

他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1－12个月（注意肝毒性）。

多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。

石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。

脑代谢激活药

吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、