药物化学 镇静催眠药.ppt

脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第30页，共74页，星期日，2025年，2月5日5位双取代基的总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用第31页，共74页，星期日，2025年，2月5日起效快的结构特点碳数超过8，作用过强，具有惊厥作用在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。第32页，共74页，星期日，2025年，2月5日ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快第33页，共74页，星期日，2025年，2月5日代谢与药物持续作用时间第34页，共74页，星期日，2025年，2月5日不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用持续间长第35页，共74页，星期日，2025年，2月5日短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外第36页，共74页，星期日，2025年，2月5日结论,

(进入细胞的难易程度,代谢速度)解离程度脂水分配系数N原子上带甲基2-C上的O被S取代5-位取代基被氧化的难度第37页，共74页，星期日，2025年，2月5日合成丙二酰二乙酯在乙醇钠的催化下与溴化异戊烷、溴乙烷缩合，再与尿素成环(P17)第38页，共74页，星期日，2025年，2月5日二、苯二氮卓类1960年用于临床的氯氮卓，对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，代表药物：地西泮Diazepam，安定，苯甲二氮卓第39页，共74页，星期日，2025年，2月5日第40页，共74页，星期日，2025年，2月5日Diazepam化学名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮第41页，共74页，星期日，2025年，2月5日发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物第42页，共74页，星期日，2025年，2月5日发现-Chlordiazepoxide，结构简化分子中氧和脒结构均非活性必要结构简化后发现本品第43页，共74页，星期日，2025年，2月5日理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构第44页，共74页，星期日，2025年，2月5日体外可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合第45页，共74页，星期日，2025年，2月5日体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5位间开环进入碱性的肠道，又闭环成原药4，5位间开环，不影响药物的生物利用度第46页，共74页，星期日，2025年，2月5日针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关第47页，共74页，星期日，2025年，2月5日理化性质－鉴别反应在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4)放置，颜色渐深第48页，共74页，星期日，2025年，2月5日体内代谢第49页，共74页，星期日，2025年，2月5日作用靶点放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α2β2）构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。现在苯二氮卓受体/GABAA受体的基因已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。第50页，共74页，星期日，2025年，2月5日作用靶点增强GABA神经传递功能和突触抑制效应还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用第51页，共74页，星期日，2025年，2月5日临床应用有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用